Los adelantos de la ruptura en nuevo mecanismo molecular pueden llevar a los tratamientos de Parkinson

Afligen a más de un millón personas en los Estados Unidos con la enfermedad de Parkinson, un desorden progresivo del cerebro que afecta al movimiento y a la coordinación. La causa es típicamente desconocida, y no hay actualmente vulcanización para la enfermedad.

Los científicos han descubierto que el signo del sello de la enfermedad de Parkinson es la acumulación del intraneuronal y el extenderse progresivo de grupos en ciertas áreas del cerebro, conocidas como carrocerías de Lewy. Estas partículas extrañas de la carrocería de Lewy se forman principal con la acumulación de una proteína, llamada alfa-synuclein. Debido a una correlación entre el fragmento de los grupos de la carrocería de Lewy y la severidad de los síntomas clínicos del Parkinson, se ha validado en gran parte que estas partículas extrañas aceleran el proceso de la enfermedad. Por lo tanto, determinar las moléculas y las condiciones que disminuyen o paran la formación de partículas extrañas tóxicas alfa-synuclein-que contienen puede ser beneficioso para los pacientes de la enfermedad de Parkinson.

Un equipo de investigación llevado por Assia Shisheva, Ph.D., profesor de la fisiología en la Facultad de Medicina de la universidad de estado de Wayne, ha hecho adelantos de la ruptura en un nuevo mecanismo molecular que puede ofrecer medios “de fundir” estos grupos patológicos.

Por casi 15 años, el laboratorio de Shisheva ha estudiado las funciones celulares de dos enzimas, PIKfyve y Sac3, y una proteína accesoria ArPIKfyve - las tres proteínas descubiertas originalmente por su grupo a partir de 1999 a 2007 - y el papel que estas proteínas desempeñan en mecanismos de la enfermedad. El trabajo previo de las personas de Shisheva reveló que si la enzima Sac3 no es limitada y no es protegida por ArPIKfyve, es propenso un fallecimiento rápido dentro de la célula. Además, encontraron que este complejo doble de la proteína ArPIKfyve-Sac3 es una pieza de un montaje más grande, triple que incorpora la enzima de PIKfyve también. El complejo triple controla la producción y la rotación de una molécula rara del fosfolípido que controle el tráfico de membranas hacia el sistema digestivo de la célula.

Ha seguido siendo un misterio porqué las mutaciones Sac3 se asocian al neurodegeneration en seres humanos, mientras que las mutaciones humanas en PIKfyve se conectan actualmente solamente a una enfermedad relativamente benigna de la córnea. Esto llevó a las personas de Shisheva a creer que el complejo doble ArPIKfyve-Sac3 tiene funciones separadas en el cerebro. El grupo de Shisheva intentó determinar las proteínas cerebro-específicas que obran recíprocamente físicamente solamente con el ArPIKfyve-Sac3 complejo doble.

En un papel reciente, “el complejo de la proteína de la fosfatasa neurodegeneration-relacionada Sac3 del phosphoinositide y ArPIKfyve ata el Synphilin-1 Lewy-carrocería-asociado que previene su agregación,” publicado en línea en el gorrón de la química biológica, Shisheva y su equipo de investigación caracterizó a un socio nuevo de la acción recíproca del complejo ArPIKfyve-Sac3 en el cerebro. El gorrón de la química biológica es el mundo más grande y el gorrón citado basado en el algoritmo de PageRank.

“Destapamos que el complejo ArPIKfyve-Sac3 ata Synphilin-1, una proteína implicada ya en la patogenesia de la enfermedad de Parkinson con su acción recíproca con alfa-synuclein,” dijo a Shisheva. “Como alfa-synuclein, Synphilin-1 también se tiende una trampa en los depósitos anormales de la carrocería de Lewy. Nuestro estudio reveló que el complejo ArPIKfyve-Sac3 es un inhibidor efectivo de la formación global por Synphilin-1.”

Además, las personas de Shisheva encontraron que los niveles excesivos de Sac3 causan la uno mismo-agregación de la proteína y facilitan más lejos agrupar por Synphilin-1. Naturalmente, los investigadores en Japón han encontrado recientemente que Sac3 excesivo acumula en las carrocerías de Lewy. Por lo tanto, el complejo ArPIKfyve-Sac3 puede precipitar la manifestación de la enfermedad de Parkinson de dos maneras: cuando es demasiado bajo y cuando Sac3 es desproporcionado alto. Estas observaciones mencionan la posibilidad que el aumento de los niveles del complejo ArPIKfyve-Sac3 puede tener un efecto beneficioso en la enfermedad de Parkinson.

Según Shisheva, el complejo ArPIKfyve-Sac3 podía cambio la distribución Synphilin-1 de una forma de agregados múltiples hacia la forma soluble. Las tentativas del futuro de cegar la formación global o de analizar los agregados formados de Synphilin-1 y, posiblemente, de la alfa-synuclein, sobre la base del complejo ArPIKfyve-Sac3 pueden probar beneficioso como aproximación terapéutica en reducir el neurodegeneration en la enfermedad de Parkinson. El estudio actual ofrece nuevos discernimientos en los mecanismos del neurodegeneration y pistas importantes sobre los medios moleculares nuevos para reducir los agregados citoplásmicos en las enfermedades de Parkinson.

Source:

Wayne State University