DelMar enregistre des caractéristiques positives d'étude préclinique de VAL-083 pour la demande de règlement du cancer ovarien

DelMar Pharmaceuticals, Inc. (OTCQX : DMPI) (« DelMar » et la « compagnie »), une compagnie biopharmaceutical s'est concentré sur le développement et la commercialisation des traitements du cancer neufs, annoncés qu'hier il a présenté des caractéristiques précliniques positives expliquant le potentiel prometteur de son candidat VAL-083 (dianhydrogalactitol) de produit de fil comme demande de règlement pour le cancer ovarien.

La compagnie a présenté des caractéristiques de sa collaboration avec des chercheurs au centre de lutte contre le cancer de DM Anderson dans une affiche autorisée, « une comparaison des mécanismes et de l'activité cytotoxique de Dianhydrogalactitol (VAL-083) à la cisplatine dans la tumeur ovarienne modélise héberger le type sauvage et le mutant p53, » à l'association américaine pour la cancérologie (AACR) avance dans la cancérologie ovarienne : Exploitation de la conférence de vulnérabilités.

Les caractéristiques expliquent l'efficacité de VAL-083 contre les cancers ovariens cisplatine-résistants et soulèvent le potentiel pour VAL-083 comme demande de règlement pour les cancers ovariens comme unique-agent contre des tumeurs platine-résistantes ou en combination avec des régimes chimiothérapeutiques basés sur platine.

VAL-083 est un alcoylant bifonctionnel, dont l'activité cytotoxique est due à la formation des tiges de croix d'ADN à la position N7 de la guanine. À la différence des chimiothérapies basées sur platine telles que la cisplatine, la carboplatine et l'oxaliplatin, qui forment principalement des réticulations de l'intrastrand ADN, VAL-083 est censé pour dériver son activité anticancéreuse par l'intermédiaire des réticulations de l'interstrand ADN, qui mène à un distinct en aval de des événements biologiques dans la tumeur menant à la mort d'apoptose et de cellule cancéreuse. Dans les études cliniques NCI-parrainées antérieures, VAL-083 a expliqué l'activité clinique contre une gamme des types de tumeur, y compris le cancer ovarien.

« Ces caractéristiques représentent une autre réussite dans notre stratégie pour influencer des caractéristiques cliniques historiques de VAL-083 avec la recherche biologique contemporaine pour satisfaire les besoins médicaux imprévisibles significatifs dans la thérapeutique moderne du cancer, » Jeffrey indiqué Bacha, président et Président des pharmaceutiques de DelMar.

Le « début de la résistance au médicament est un facteur important limitant l'utilité clinique des régimes thérapeutiques basés sur platine. De tels régimes forment la base du traitement contre le cancer ovarien et produisent un premier taux de réponse de 70%. Malheureusement, la rechute d'expérience de beaucoup de patients en tant que leur cancer devient résistante à la chimiothérapie actuellement disponible. La durée moyenne de la survie après que la récidive du cancer ovarien soit environ 12 à 18 mois avec moins d'une dans dix patients survivant au delà de cinq ans suivant la demande de règlement de chimiothérapie normale de récupération, » a ajouté M. Bacha. « Nous croyons que ces caractéristiques, ajoutées à la preuve de l'activité clinique historique contre le cancer ovarien, représentent la promesse de VAL-083 de satisfaire un besoin médical imprévisible moderne important en fournissant une option neuve potentielle de demande de règlement pour les malades du cancer ovariens dont les tumeurs montrent la résistance au traitement basé sur platine. »

La résistance au médicament de platine est normalement attribuée à plusieurs mécanismes. L'étude actuelle a vérifié l'activité de VAL-083 dans les modèles multiples de cancer ovarien comprenant les deux cisplatine-sensible (A2780) ; et (2780CP-16, OVCAR-10, hé et OVCA-433) phénotypes cisplatine-résistants in vitro. Les caractéristiques supportent le potentiel de VAL-083 d'éviter la résistance au médicament dans la demande de règlement du cancer ovarien.

DelMar précédemment rapporté que la combinaison de VAL-083 et de cisplatine a expliqué la superbe-additivité significative (p<0.05) dans des modèles animaux de non-petits cancer de poumon de cellules (NSCLC) et synergie (ci < 1) in vitro.

M. Bacha prolongé, « nous avons un fuselage grandissant d'indiquer de preuve que, par rapport à la chimiothérapie basée sur platine, le mécanisme anticancéreux de VAL-083 est allumé moins dépendant, ou l'indépendant de, le type sauvage p53. L'étude ovarienne actuelle fournit les preuves supplémentaires qu'il y a un manque de croix-résistance entre la cisplatine et encore d'autres modes VAL-083 distincts de proposition d'action pour les deux médicaments. D'une manière primordiale, les mécanismes non-recouverts de l'action supportent le potentiel de VAL-083 dans la demande de règlement des cancers platine-résistants ainsi que le potentiel pour l'avantage thérapeutique en combinant VAL-083 avec des régimes basés sur platine de chimiothérapie. »

POINTS CULMINANTS DE L'EXPOSÉ DE DELMAR

  • VAL-083 a expliqué l'activité cytotoxique dans toutes les lignées cellulaires vérifiées de cancer ovarien, y compris les lignées cellulaires cisplatine-résistantes, in vitro ;
  • VAL-083 dépend sensiblement moins du type sauvage p53 pour son activité que la cisplatine et l'oxaliplatin, et semble avoir un mode distinct d'action ;
  • VAL-083 montre les configurations liées cytotoxique sensiblement différentes de cellule-signalisation contre des phénotypes résistants de tumeur par rapport à la chimiothérapie basée sur platine, in vitro ;
  • VAL-083 manifeste la synergie significative avec de la cisplatine in vitro ; et
  • Pris ensemble, ces résultats supportent VAL-083 comme option viable de demande de règlement pour les malades du cancer ovariens défaillant le traitement basé sur platine, et proposent un avantage potentiel de VAL-083 + thérapie combiné de platine.

RÉSUMÉ D'ÉTUDE

Activité VAL-083 dans cinq lignées cellulaires de cancer ovarien du type sauvage p53
L'activité de VAL-083 a été examinée dans cinq lignées cellulaires de cancer ovarien : y compris une cisplatine-sensible (A2780), et quatre (2780CP-16, OVCAR-10, hé et OVCA-433) tumeurs cisplatine-résistantes in vitro. L'effet relatif de tumeur-massacre (IC50) était comparé dans cisplatine-sensible contre des variétés de cellule cisplatine-résistantes. VAL-083 a mis à jour une activité cytotoxique sensiblement plus grande par rapport à la cisplatine. Ces résultats expliquent un manque de croix-résistance significative entre la cisplatine et le VAL-083, encore d'autres modes distincts de proposition d'action pour VAL-083.

La dépendance limitée de VAL-083 à l'égard l'état p53
La dépendance à l'égard l'état p53 a été vérifiée dans les modèles isogènes avec (HCT-116p53-/-) ou sans (HCT-116p53+/+) le coup de grâce p53. Perte de résistance accrue par p53 à la cisplatine et d'oxaliplatin par 3 - et 6 fois, respectivement, alors que l'augmentation de la résistance à VAL-083 était <2-fold. Ces caractéristiques proposent que le cytotoxique un mécanisme de VAL-083 qui est allumé beaucoup moins dépendant, ou indépendant de, p53.

La signalisation VAL-083 est distincte de la chimiothérapie basée sur platine dans des tumeurs ovariennes résistant à la drogue
La résistance à la chimiothérapie basée sur platine peut également surgir dans les tumeurs portant le type sauvage (non-mutant) p53 dû à d'autres facteurs effectuant p53 le fonctionnement, une telle défaillance d'induire le règlement en aval des protéines de point de reprise ou de l'activation par l'intermédiaire de la phosphorylation de p53 elle-même. VAL-083 et cisplatine expliquent des effets similaires sur l'admission p53 et l'activation par l'intermédiaire de la phosphorylation et l'admission de CHK2-related p21 en cellules cancéreuses ovariennes cisplatine-sensibles du type sauvage p53 (A2780). Cependant, en (2780CP-16) cellules cancéreuses ovariennes cisplatine-résistantes, seulement VAL-083 a entraîné l'activation significative de p53 et p21, et la phosphorylation Ser-15 et Ser-20 plus grande induite de p53, qui sont des cachets des dégâts cytotoxiques d'ADN. Cet autre supporte la conclusion des modes distincts d'action pour VAL-083 contre la chimiothérapie et l'activité basées sur platine contre des phénotypes platine-résistants de cancer.

Combinaison de VAL-083 avec la chimiothérapie basée sur platine dans p53 le mutant H1975 NSCLC
La combinaison de VAL-083 avec de la cisplatine ou l'oxaliplatin dans le H1975 humain modélisent la superbe-additivité significative expliquée (p<0.05) et la synergie (CI<1). Ces résultats proposent le mécanisme non-recouvert de l'action entre les médicaments de platine et le VAL-083, et supportent le potentiel pour l'avantage synergique pour une combinaison de VAL-083 et des traitements basés sur platine dans la demande de règlement des cancers résistants de cisplatine.

Source:

DelMar Pharmaceuticals, Inc.