DelMar relata dados positivos do estudo pré-clínico de VAL-083 para o tratamento do cancro do ovário

DelMar Fármacos, Inc. (OTCQX: DMPI) (“DelMar” e “empresa”), uma empresa biofarmaceutico centrou-se sobre a revelação e a comercialização de terapias novas do cancro, anunciadas que ontem apresentou os dados pré-clínicos positivos que demonstram o potencial prometedor de seu candidato VAL-083 do produto do chumbo (dianhydrogalactitol) como um tratamento para o cancro do ovário.

A empresa apresentou dados de sua colaboração com os pesquisadores no centro do cancro da DM Anderson em um cartaz autorizado, “uma comparação dos mecanismos e da actividade citotóxico de Dianhydrogalactitol (VAL-083) a Cisplatin no tumor ovariano modela abrigar o Selvagem-tipo e o mutante p53,” na associação americana para a investigação do cancro (AACR) avança na pesquisa de cancro do ovário: Explorando a conferência das vulnerabilidades.

Os dados demonstram a eficácia de VAL-083 contra cancros do ovário cisplatin-resistentes e levantam o potencial para VAL-083 como um tratamento para cancros do ovário como um único-agente contra tumores platina-resistentes ou em combinação com regimes quimioterapêuticos platina-baseados.

VAL-083 é um agente alkylating bifuncional, cuja a actividade citotóxico seja devido à formação de relações da cruz do ADN na posição N7 da guanina. Ao contrário das quimioterapias platina-baseadas tais como o cisplatin, o carboplatin e o oxaliplatin, que formam predominante ligações transversais do ADN do intrastrand, VAL-083 é acreditado para derivar sua actividade anticancerosa através das ligações transversais do ADN do interstrand, que conduz a um distinto rio abaixo de eventos biológicos dentro do tumor que conduz à morte do apoptosis e de célula cancerosa. Em estudos clínicos previamente NCO-patrocinados, VAL-083 demonstrou a actividade clínica contra uma escala de tipos do tumor, incluindo o cancro do ovário.

“Estes dados representam um outro sucesso em nossa estratégia para leverage dados clínicos históricos de VAL-083 com pesquisa biológica contemporânea para endereçar necessidades médicas não satisfeitas significativas no tratamento moderno do cancro,” Jeffrey indicado Bacha, presidente & CEO de fármacos de DelMar.

O “início da resistência de droga é um factor principal que limita o serviço público clínico de regimes terapêuticos platina-baseados. Tais regimes formam a base do tratamento de cancro do ovário e produzem uma taxa de resposta inicial de 70%. Infelizmente, a experiência de muitos pacientes tem uma recaída enquanto seu cancro se torna resistente à quimioterapia actualmente disponível. A duração média da sobrevivência depois que o retorno do cancro do ovário é aproximadamente 12 a 18 meses com mais pouca de um em dez pacientes que sobrevivem além de cinco anos que seguem o tratamento de quimioterapia padrão do salvamento,” adicionou o Sr. Bacha. “Nós acreditamos que estes dados, acoplados com evidência da actividade clínica histórica contra o cancro do ovário, representam a promessa de VAL-083 de endereçar uma necessidade médica não satisfeita moderna principal fornecendo uma opção nova potencial do tratamento para os pacientes de cancro do ovário cujos os tumores exibem a resistência à terapia platina-baseada.”

A resistência de droga da platina é atribuída normalmente a diversos mecanismos. O estudo actual investigou a actividade de VAL-083 nos modelos múltiplos do cancro do ovário que incluem ambos os cisplatin-sensíveis (A2780); e (2780CP-16, OVCAR-10, Hey e OVCA-433) fenótipos cisplatin-resistentes in vitro. Os dados apoiam o potencial de VAL-083 contornar a droga-resistência no tratamento do cancro do ovário.

DelMar relatou previamente que a combinação de VAL-083 e de cisplatin demonstrou a super-aditividade significativa (p<0.05) nos modelos animais do câncer pulmonar da pilha e (NSCLC) da sinergia não-pequenos (CI < 1) in vitro.

O Sr. Bacha continuou, “nós temos um corpo crescente de indicar da evidência que, em comparação com a quimioterapia platina-baseada, o mecanismo anticanceroso de VAL-083 está menos dependente ligada, ou o independente de, o selvagem-tipo p53. O estudo ovariano actual fornece a prova suplementar que há uma falta da cruz-resistência entre o cisplatin e uns modos VAL-083 distintos de sugestão mais adicionais de acção para as duas drogas. Importante, os mecanismos desobreposição da acção apoiam o potencial de VAL-083 no tratamento de cancros platina-resistentes assim como o potencial para o benefício terapêutico em combinar VAL-083 com os regimes platina-baseados da quimioterapia.”

DESTAQUES DA APRESENTAÇÃO DE DELMAR

  • VAL-083 demonstrou a actividade citotóxico em todas as linha celular testadas do cancro do ovário, incluindo linha celular cisplatin-resistentes, in vitro;
  • VAL-083 é significativamente menos dependente do selvagem-tipo p53 para sua actividade do que o cisplatin e o oxaliplatin, e parece ter um modo distinto de acção;
  • VAL-083 exibe testes padrões citotóxico-relacionados significativamente diferentes da pilha-sinalização contra fenótipos resistentes do tumor em comparação com a quimioterapia platina-baseada, in vitro;
  • VAL-083 indica a sinergia significativa com cisplatin in vitro; e
  • Tomados junto, estes resultados apoiam VAL-083 como uma opção viável do tratamento para os pacientes de cancro do ovário que falham a terapia platina-baseada, e sugerem um benefício potencial do VAL-083 + terapia da combinação da platina.

SUMÁRIO DO ESTUDO

Actividade VAL-083 cinco no selvagem-tipo linha celular do cancro do ovário de p53
A actividade de VAL-083 foi examinada em cinco linha celular do cancro do ovário: incluindo um cisplatin-sensível (A2780), e quatro (2780CP-16, OVCAR-10, Hey e OVCA-433) tumores cisplatin-resistentes in vitro. O efeito relativo da tumor-matança (IC50) foi comparado em cisplatin-sensível contra linha celular cisplatin-resistentes. VAL-083 manteve a actividade citotóxico significativamente maior em comparação com o cisplatin. Estes resultados demonstram uma falta da cruz-resistência significativa entre o cisplatin e o VAL-083, uns modos distintos de sugestão mais adicionais de acção para VAL-083.

Dependência limitada de VAL-083 no estado p53
A dependência no estado p53 foi investigada em modelos isogenic com (HCT-116p53-/-) ou sem (HCT-116p53+/+) KO p53. Perda de resistência aumentada p53 ao cisplatin e de oxaliplatin por 3 - e 6 dobram-se, respectivamente, visto que o aumento na resistência a VAL-083 era <2-fold. Estes dados sugerem que o citotóxico um mecanismo de VAL-083 que está muito menos dependente ligada, ou independente de, p53.

A sinalização VAL-083 é distinta da quimioterapia platina-baseada em tumores ovarianos resistentes aos medicamentos
A resistência à quimioterapia platina-baseada pode igualmente elevarar nos tumores que carregam o selvagem-tipo (não-mutante) p53 devido a outros factores que efetuam p53 a função, tal falha induzir o regulamento a jusante das proteínas do ponto de verificação ou da activação através da fosforilação de p53 próprias. VAL-083 e o cisplatin demonstram efeitos similares na indução p53 e na activação através da fosforilação e indução de CHK2-related p21 no selvagem-tipo p53 pilhas de cancro do ovário (A2780) cisplatin-sensíveis. Contudo, em pilhas de cancro do ovário (2780CP-16) cisplatin-resistentes, somente VAL-083 causou a activação significativa de p53 e de p21, e induziu a maior fosforilação Ser-15 e Ser-20 de p53, que são indicações de dano citotóxico do ADN. Este mais adicional apoia a conclusão de modos distintos de acção para VAL-083 contra a quimioterapia e a actividade platina-baseadas contra fenótipos platina-resistentes do cancro.

Combinação de VAL-083 com a quimioterapia platina-baseada p53 no mutante H1975 NSCLC
A combinação de VAL-083 com o cisplatin ou o oxaliplatin no H1975 humano modela a super-aditividade significativa demonstrada (p<0.05) e a sinergia (CI<1). Estes resultados sugerem não-sobrepr o mecanismo da acção entre as drogas da platina e o VAL-083, e apoiam o potencial para o benefício sinérgico para uma combinação de VAL-083 e terapias platina-baseadas no tratamento de cancros resistentes do cisplatin.

Source:

DelMar Pharmaceuticals, Inc.