Attenzione: questa pagina è una traduzione automatica di questa pagina originariamente in lingua inglese. Si prega di notare in quanto le traduzioni sono generate da macchine, non tutte le traduzioni saranno perfetti. Questo sito web e le sue pagine web sono destinati ad essere letto in inglese. Ogni traduzione del sito e le sue pagine web possono essere imprecise e inesatte, in tutto o in parte. Questa traduzione è fornita per comodità.

La resistenza alla terapia a cellula T dell'AUTOMOBILE CD19 può essere causata tramite le alterazioni d'impionbatura CD19

Riga inferiore: La resistenza alla terapia a cellula T dell'AUTOMOBILE CD19, un tipo di immunoterapia che rende le remissioni durature in molti pazienti con la leucemia delle cellule, può essere causata tramite le alterazioni d'impionbatura CD19, piombo alla perdita di determinate parti della proteina CD19 che sono riconosciute dalle celle di T dell'AUTOMOBILE.

Giornale in cui lo studio è stato pubblicato: Scoperta del Cancro, un giornale dell'Associazione per la ricerca sul cancro americana

Autore: Andrei Thomas-Tikhonenko, PhD, professore di patologia e medicina e pediatria del laboratorio alla scuola di medicina di Perelman all'università della Pennsylvania ed al capo della divisione di patologia sperimentale all'ospedale pediatrico di Filadelfia

Sfondo: “Sviluppato da Carl giugno, MD ed i suoi colleghi all'università della Pennsylvania, CTL019 [terapia a cellula T dell'AUTOMOBILE CD19] è basato sull'idea che le proprie celle immuni del paziente possono essere catturate dall'organismo, svilupparsi nelle capsule di Petri ed essere alterate in tal modo che una volta ritornati alla circolazione sanguigna, ucciderebbero parecchi tipi di cancri di sangue, quali le leucemie ed i linfomi,„ ha detto Thomas-Tikhonenko.

Sebbene questa terapia abbia provocato i risultati eccezionali del trattamento nei test clinici per i pazienti pediatrici con le leucemie aggressive, circa 10 - 20 per cento di loro vedono le loro leucemie ritornare dopo alcuni mesi, Thomas-Tikhonenko hanno aggiunto. “Alcuni di loro possono essere ritirati con successo, ma in altri un genere più pernicioso di leucemia può emergere, che più non risponde a CTL019. Ciò è perché affinchè CTL019 lavorino, le celle leucemiche devono presentare sulla loro superficie la proteina bersaglio chiamata CD19. Nelle leucemie resistenti, non è sembrato appena essere là,„ lui ha spiegato.

Come gli studi sono stati intrapresi: per capire il meccanismo di resistenza, Thomas-Tikhonenko; uno scienziato senior dal suo laboratorio, Elena Sotillo, PhD; ed i colleghi hanno studiato i campioni multipli del tumore da quattro pazienti pediatrici con la leucemia raccolta prima che fossero curati con CTL019 e/o dopo che hanno sviluppato la resistenza alla terapia.

Risultati: In primo luogo, i ricercatori hanno trovato in alcuni casi quello, una delle due copie della codifica del gene per CD19 ed individuata sul cromosoma 16 è stata cancellata e l'altra copia è stata danneggiata come conseguenza delle mutazioni nelle aree di codifica del gene CD19, il più delle volte in esone 2. Tuttavia, egualmente hanno imparato quello molto negli stessi casi, tramite un trattamento conosciuto come splicing alternativo, esoni 2, 5 e 6 sono stati saltati frequentemente, rendenti le mutazioni in esone 2 in gran parte irrilevanti.

I ricercatori poi hanno eseguito una serie di esperimenti per capire che l'impionbatura del gene di impatto potrebbe avere sulla produzione di proteina CD19. Hanno trovato che l'eliminazione degli esoni 5 e 6 ha provocato la chiusura prematura della proteina e che l'eliminazione dell'esone 2 ha provocato la produzione di una versione modificata di CD19, che era più stabile della sua versione standard. La proteina accorciata era funzionale e potrebbe eseguire molte delle mansioni che CD19 è conosciuto per trattare.

L'importanza dell'esone che salta per la resistenza a CTL019 non può essere esagerata, Thomas-Tikhonenko ha spiegato. “Senza esoni 5 e 6, la proteina CD19 non ha modo della conservazione sulla superficie delle cellule. La cassa dell'esone mancante 2 è più complessa. Sebbene la proteina risultante possa farla alla superficie delle cellule, anche se non molto efficientemente, può più non essere riconosciuta da CTL019,„ ha detto.

La progettazione del immunotherapeutics nuovo che può riconoscere la versione accorciata di CD19 è un approccio alla resistenza dell'attrezzatura a CTL019, lui ha aggiunto.

Commento dell'autore: Thomas-Tikhonenko ha detto, “il nostro scopo era di capire come la proteina CD19 riesce a sparire e se è andata per la merce o se potrebbe, in determinate circostanze, essere persuasa indietro. La nostra individuazione iniziale da questo studio era che nella maggior parte dei casi il codice genetico CD19 non è stato perso irreparabile. Egualmente abbiamo scoperto che la proteina CD19 ancora stava facenda, ma come versione abbreviata, che sfugge alla rilevazione dal sistema immunitario.„

“Penso che ci siano parecchie lezioni da imparare dal nostro lavoro. In primo luogo, lo splicing alternativo potrebbe essere un meccanismo incorporato potente della resistenza e potrebbe essere migliore alle proteine bersaglio che, a differenza di CD19, non sono al il salto incline dell'esone. In secondo luogo, potrebbe essere importante preselezionare i pazienti per CTL019 e le simili terapie ed assicurarsi che le varianti alternativamente impiombate CD19 non fossero già presenti nelle loro leucemie. Se sono, la resistenza potrebbe svilupparsi molto rapidamente. In terzo luogo, i pazienti, anche, possono trarre giovamento da questi informazioni, perché li permetterebbero di essere abbinati con i trattamenti migliori, che sono che cosa la medicina di precisione è tutto il circa,„ Thomas-Tikhonenko hanno detto.

“La parte di piombo più rewarding del questo studio era di montare in una stanza, su base mensile, i grandi scienziati che proveniente dagli ambiti di provenienza molto differenti e di guardarli trovare un linguaggio comune--quello di scienza di traduzione,„ ha aggiunto.

Limitazioni di studio: Una limitazione di questo studio è il numero relativamente piccolo dei campioni analizzati finora, che potrebbero impedire ai ricercatori di identificare i meccanismi supplementari della resistenza, lui ha aggiunto.

Source:

American Association for Cancer Research