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A resistência à terapia de célula T do CARRO CD19 pode ser causada pelas alterações CD19 de emenda

Ganhos líquidos: A resistência à terapia de célula T do CARRO CD19, um tipo de imunoterapia que rende remissões duradouros em muitos pacientes com leucemia da B-pilha, pode ser causada pelas alterações CD19 de emenda, conduzindo à perda de determinadas partes da proteína CD19 que são reconhecidas pelas pilhas de T do CARRO.

Jornal em que o estudo foi publicado: Descoberta do cancro, um jornal da associação americana para a investigação do cancro

Autor: Andrei Thomas-Tikhonenko, PhD, professor da patologia e a medicina e a pediatria do laboratório na Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia, e no chefe da divisão da patologia experimental no hospital de crianças de Philadelphfia

Fundo: “Tornado por Carl junho, DM, e seus colegas na Universidade da Pensilvânia, CTL019 [terapia de célula T do CARRO CD19] é baseado na ideia que próprias pilhas imunes do paciente podem ser tomadas fora do corpo, ser crescidas em pratos de petri, e ser alteradas de tal maneira que quando retornados à circulação sanguínea, matariam diversos tipos de cancros de sangue, tais como leucemia e linfomas,” disse Thomas-Tikhonenko.

Embora esta terapia conduza aos resultados excepcionais do tratamento nos ensaios clínicos para pacientes pediatras com leucemia agressivas, aproximadamente 10 a 20 por cento delas consideram suas leucemia voltar após alguns meses, Thomas-Tikhonenko adicionaram. “Alguns deles podem com sucesso ser recuados, mas em outro um tipo mais pernicioso da leucemia pode emergir, que já não responde a CTL019. Isto é porque para que CTL019 trabalhe, as pilhas leucêmicas precisam de apresentar em sua superfície a proteína do alvo chamada CD19. Em leucemia resistentes, apenas não pareceu estar lá,” ele explicou.

Como o estudo foi conduzido: Para compreender o mecanismo da resistência, Thomas-Tikhonenko; um cientista superior de seu laboratório, Elena Sotillo, PhD; e os colegas estudaram amostras múltiplas do tumor de quatro pacientes pediatras com a leucemia recolhida antes que estiveram tratados com o CTL019 e/ou depois que desenvolveram a resistência à terapia.

Resultados: Primeiramente, os pesquisadores encontraram aquele em alguns casos, uma das duas cópias da codificação do gene para CD19 e encontrada no cromossoma 16 foi suprimido, e a outra cópia foi danificada em conseqüência das mutações em áreas de codificação do gene CD19, mais frequentemente no exon 2. Contudo, igualmente aprenderam aquele muito nos mesmos casos, por um processo conhecido como a emenda alternativa, os exons 2, 5, e 6 foram saltados freqüentemente, fazendo mutações no exon 2 pela maior parte irrelevantes.

Os pesquisadores conduziram então uma série de experiências para compreender que a emenda do gene do impacto pôde ter na produção da proteína CD19. Encontraram que o supressão dos exons 5 e 6 conduziu à terminação prematura da proteína e que o supressão do exon 2 conduziu à produção de uma versão alterada de CD19, que era mais estável do que sua versão padrão. A proteína encurtada era funcional e podia executar muitas das tarefas que CD19 é sabido para segurar.

A importância do exon que salta para a resistência a CTL019 não pode ser exagerada, Thomas-Tikhonenko explicou. “Sem exons 5 e 6, a proteína CD19 não tem nenhuma maneira de retenção na superfície da pilha. A caixa do exon faltante 2 é mais complexa. Embora a proteína resultante possa a fazer à superfície da pilha, embora não muito eficientemente, pode já não ser reconhecida por CTL019,” disse.

Projetar o immunotherapeutics novo que pode reconhecer a versão encurtada de CD19 é uma aproximação para abordar a resistência a CTL019, ele adicionou.

Comentário do autor: Thomas-Tikhonenko disse, “nosso objetivo era figurar para fora como a proteína CD19 controla desaparecer e se está ida para o bom ou se poderia, em certas circunstâncias, ser persuadida para trás. Nosso encontrar inicial deste estudo era que o código CD19 genético não estêve perdido na maioria dos casos irrecuperàvel. Nós igualmente descobrimos que a proteína CD19 estava feita ainda, mas como uma versão mais curto, que escapasse a detecção pelo sistema imunitário.”

“Eu penso que há diversas lições a ser aprendidas de nosso trabalho. Primeiramente, a emenda da alternativa poderia ser um mecanismo incorporado poderoso da resistência, e pôde ser melhor visar as proteínas que, ao contrário de CD19, não são salto inclinado do exon. Em segundo, pôde ser importante preselect pacientes para CTL019 e terapias similares e certificar-se de que as variações CD19 alternativamente emendadas não estão já actuais em suas leucemia. Se são, a resistência poderia tornar-se muito rapidamente. Em terceiro lugar, os pacientes, também, podem tirar proveito desta informação, porque permitiria que fossem combinados com os tratamentos melhores possível, que é o que a medicina da precisão é toda aproximadamente,” Thomas-Tikhonenko disseram.

“A parte a mais rewarding de conduzir este estudo era montar numa base mensal em uma sala, os grandes cientistas que vêm dos fundos muito diferentes e olhá-los encontrar uma língua comum--isso da ciência translational,” adicionou.

Limitações do estudo: Uma limitação deste estudo é o número relativamente pequeno de amostras analisadas até aqui, que puderam ter impedido que os pesquisadores identifiquem mecanismos adicionais da resistência, ele adicionou.

Source:

American Association for Cancer Research