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La resistencia a la terapia del linfocito T del VEHÍCULO CD19 se puede causar por los cambios que empalman CD19

Fondo: La resistencia a la terapia del linfocito T del VEHÍCULO CD19, un tipo de inmunoterapia que rinda remisiones duraderas en muchos pacientes con leucemia del linfocito B, se puede causar por los cambios que empalman CD19, llevando a la baja de ciertas partes de la proteína CD19 que sean reconocidas por las células de T del VEHÍCULO.

Gorrón en el cual el estudio fue publicado: Descubrimiento del cáncer, un gorrón de la asociación americana para la investigación de cáncer

Autor: Andrei Thomas-Tikhonenko, doctorado, profesor de la patología y remedio y pediatría del laboratorio en la Facultad de Medicina de Perelman en la Universidad de Pensilvania, y el jefe de la división de patología experimental en el hospital de niños de Philadelphia

Antecedentes: “Convertido por Carl junio, Doctor en Medicina, y sus colegas en la Universidad de Pensilvania, CTL019 [terapia del linfocito T del VEHÍCULO CD19] se basa en la idea que las propias células inmunes del paciente pueden ser sacadas de la carrocería, ser crecidas en placas de Petri, y ser alteradas de una manera tal que cuando estuvieran vueltos a la circulación sanguínea, mataran a varios tipos de cánceres de sangre, tales como leucemias y linfomas,” dijo a Thomas-Tikhonenko.

Aunque esta terapia haya dado lugar a resultados excepcionales del tratamiento en las juicios clínicas para los pacientes pediátricos con leucemias agresivas, el cerca de 10 a 20 por ciento de ellas considera sus leucemias volverse después de algunos meses, Thomas-Tikhonenko agregó. “Alguno de él puede ser retirado con éxito, pero en otros una clase más perniciosa de leucemia puede emerger, que responde no más a CTL019. Esto es porque para que CTL019 trabaje, las células leucémicas necesitan presentar en su superficie la proteína del objetivo llamada CD19. En leucemias resistentes, apenas no parecía estar allí,” él explicó.

Cómo el estudio conducto: Para entender el mecanismo de la resistencia, Thomas-Tikhonenko; un científico mayor de su laboratorio, Elena Sotillo, doctorado; y los colegas estudiaron muestras múltiples del tumor a partir de cuatro pacientes pediátricos con la leucemia cerco antes de que los trataran con CTL019 y/o después de que desarrollaron resistencia a la terapia.

Resultados: Primero, los investigadores encontraron eso en algunos casos, una de las dos copias de la codificación del gen para CD19 y localizada en el cromosoma 16 fue suprimido, y la otra copia fue dañada como resultado de mutaciones en las áreas de codificación del gen CD19, lo más frecuentemente en el exón 2. Sin embargo, también aprendieron eso en muy los mismos casos, por un proceso conocido como empalmar alternativo, los exones 2, 5, y 6 fueron saltados con frecuencia, haciendo mutaciones en el exón 2 en gran parte inútiles.

Los investigadores entonces conducto una serie de experimentos para entender que el empalmar del gen del impacto pudo tener en la producción de la proteína CD19. Encontraron que la supresión de los exones 5 y 6 dio lugar al fin prematuro de la proteína y que la supresión del exón 2 dio lugar a la producción de una versión modificada de CD19, que era más estable que su versión estándar. La proteína acortada era funcional y podría realizar muchas de las tareas que CD19 se sabe para manejar.

La importancia del exón que salta para la resistencia a CTL019 no se puede exagerar, Thomas-Tikhonenko explicó. “Sin los exones 5 y 6, la proteína CD19 no tiene ninguna manera de retención en la superficie de la célula. La caja del exón faltante 2 es más compleja. Aunque la proteína resultante pueda hacerla a la superficie de la célula, no obstante no muy eficientemente, puede ser reconocida no más por CTL019,” él dijo.

El diseño del nuevo immunotherapeutics que puede reconocer la versión acortada de CD19 es una aproximación para abordar resistencia a CTL019, él agregó.

Comentario del autor: Thomas-Tikhonenko dijo, “nuestra meta era imaginar cómo la proteína CD19 maneja desaparecer y si está ida para el bueno o si podría, en determinadas circunstancias, ser engatusada detrás. El nuestro encontrar inicial de este estudio era que en la mayoría de los casos la clave genética CD19 no fue perdida irrecuperable. También descubrimos que la proteína CD19 todavía era hecha, sino como una versión más corta, que escape la detección por el sistema inmune.”

“Pienso que hay varias lecciones que se aprenderán de nuestro trabajo. Primero, el empalmar de la opción podría ser un mecanismo incorporado potente de la resistencia, y puede ser que sea mejor apuntar las proteínas que, a diferencia de CD19, no son el saltar propenso del exón. En segundo lugar, puede ser que sea importante pre-seleccionar a los pacientes para CTL019 y las terapias similares y asegurarse de que las variantes alternativamente empalmadas CD19 no están ya presentes en sus leucemias. Si son, la resistencia podría convertirse muy rápidamente. Tercero, los pacientes, pueden beneficiarse también de esta información, porque permitiría que los igualaran con los tratamientos mejor, que es cuáles es el remedio de la precisión todo alrededor,” Thomas-Tikhonenko dijeron.

“La parte más rewarding de llevar este estudio era montar en un sitio, sobre una base mensual, grandes científicos viniendo de fondos muy diversos y mirarlos encontrar un lenguaje común--el de la ciencia de translación,” él agregó.

Limitaciones del estudio: Una limitación de este estudio es el número relativamente pequeño de muestras analizadas hasta el momento, que pudieron haber evitado que los investigadores determinen mecanismos adicionales de la resistencia, él agregó.

Source:

American Association for Cancer Research