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Les Scientifiques recensent les propriétés gélatineuses neuves des protéines essentielles qui mènent aux graves maladies

Les Scientifiques à l'Université de Cambridge ont recensé une propriété neuve des protéines essentielles qui, quand elles fonctionnent mal, peuvent entraîner l'accumulation, ou de la « totalisation », des protéines misshaped et mener aux graves maladies.

Une caractéristique commune des maladies neurodegenerative - telles qu'Alzheimer, Parkinson et Maladie de Huntington - est l'habillage des protéines « misfolded », qui endommagent irréversible le cerveau. Par exemple, la Maladie d'Alzheimer voit que l'habillage de la bêta-amyloïde « plaques » et tau « embrouille ».

Dans le cas de quelques formes de la maladie de neurone moteur (également connue sous le nom de sclérose latérale amyotrophique, ou ALS) et de démence frontotemporal, c'est l'accumulation des « assemblages » de la protéine difforme de FUS et de plusieurs autres protéines ARN-grippantes qui est associée avec la maladie. Cependant, l'assemblage de cet ARN grippant des protéines a plusieurs différences aux agrégats conventionnels de protéine vus dans la Maladie d'Alzheimer et la Maladie de Parkinson et en conséquence, la signification de l'habillage de ces protéines et comment il se produit jusqu'ici a été peu claire.

Le FUS est une protéine ARN-grippante, qui a un certain nombre de rôles importants dans la transcription de réglementation d'ARN (la première étape dans l'expression d'ADN) et l'épissure au noyau des cellules. Le FUS a également des fonctionnements dans le cytoplasme des cellules concernées en réglant la traduction de l'ARN dans des protéines. Il y a plusieurs autre ARN assimilé grippant des protéines : un trait commun de tous est celui en plus de avoir des domaines pour gripper l'ARN qu'ils ont également des domaines où la protéine semble être dévoilée ou non structurée.

Dans une étude publiée aujourd'hui dans le Neurone de tourillon, les scientifiques à l'Université de Cambridge ont examiné les propriétés physiques du FUS pour expliquer comment le domaine dévoilé de la protéine lui permet de subir des « passages de phase » réversibles. En d'autres termes, il peut changer dans les deux sens d'une forme entièrement soluble de « monomère » en accumulations localisées distinctes qui ressemblent aux gouttelettes liquides et puis se condense davantage dans les structures gélatineuses qui sont connues comme hydrogels. Pendant ces modifications, la protéine « assemblages » capturent et relâchent l'ARN et d'autres protéines. Essentiellement ce procédé permet les machines cellulaires pour que la transcription et la traduction d'ARN soit condensée dans les fortes concentrations dans l'espace en trois dimensions restreint sans exiger une membrane limiteuse, aidant de ce fait à régler facilement ces processus cellulaires indispensables.

Utilisant les elegans du ver de terre C. de nématode comme modèle des ALS et de la démence frontotemporal, l'équipe pouvait alors prouver également que ce procédé peut devenir irréversible. Les protéines Mutées de FUS font aller le procédé de condensation trop loin, formant les gels épais qui ne peuvent pas retourner à leur condition soluble. En conséquence, ces assemblages colloïdaux irréversibles enferment d'autres protéines importantes, leur évitant effectuant leurs fonctionnements habituels. Une conséquence est qu'elle affecte la synthèse des protéines neuves en axones de cellule nerveuse (la liaison d'une cellule nerveuse).

D'une Manière Primordiale, les chercheurs ont également prouvé qu'en perturbant la formation de ces assemblages irréversibles (par exemple, par la désignation d'objectifs avec les petites molécules particulières), il est possible de sauver la motilité causée la détérioration et de prolonger la durée de vie du ver de terre.

** Comme la gelée d'une plaque **

Le comportement du FUS peut être comparé à cela d'une gelée, explique Professeur Peter St George Hyslop de l'Institut de Cambridge pour la Recherche Médicale.

Une Fois d'abord effectuée, la gelée est fine, comme un liquide. Pendant Qu'elle refroidit le réfrigérateur, elle commence à régler, au commencement étant légèrement plus profondément que l'eau, mais encore fin comme formes de molécules de gélatine dans de plus longs, comme une fibre réseaux connus sous le nom de fibrilles. Si vous relâchiez une gouttelette de cette gelée de presque-positionnement dans l'eau, elle (au moins brièvement) restent distincte de l'eau environnante - « une gouttelette liquide » dans un liquide.

Pendant Que la gelée se refroidit davantage dans le réfrigérateur, les fibres de gélatine condensent plus, et ce devient éventuellement une gelée ferme figée qui peut être renversée hors du moulage sur une plaque. Cette gelée de positionnement est un « hydrogel », un maillage desserré des fibrilles de protéine (gélatine) qui est assez dense pour retenir l'eau à l'intérieur des espaces entre ses fibres. La gelée de positionnement retient l'eau dans un espace 3D contraint - et selon la recette, il peut y avoir une autre « cargaison » suspendue dans la gelée, telle que des morceaux de fruit (dans le cas de FUS cette « cargaison » pourrait être des ribosomes, d'autres protéines, enzymes ou ARN, par exemple).

Quand la gelée est enregistrée dans une salle fraîche, le fruit est maintenu dans la gelée. Ceci signifie que le fruit (ou les ribosomes, etc.) peuvent être déménagés autour de la maison et éventuellement mettre en circuit la table de dîner (ou dans le cas du FUS, soyez transporté aux parties d'une cellule avec de seules conditions de synthèse des protéines).

Si la gelée est réchauffée, elle fond et relâche son fruit, qui flotte alors hors circuit ?. Mais si la gelée fondue liquide est remise dans le réfrigérateur et re-refroidie, elle refait un hydrogel ferme de nouveau, et le fruit est enfermé de nouveau. Dans la théorie, ce cycle de gel-fonte-gel-fonte peut être répété sans fin.

Cependant, si la gelée est omise, l'eau s'évaporera lentement, et la gelée se condense vers le bas, changeant d'un doux, gelée facile-fondue en une gelée épaisse et caoutchouteuse. (En fait, la gelée est souvent vendue sous le nom de cube dense comme ceci.) En cette gelée condensée, le maillage des fibrilles de protéine sont beaucoup plus proche ensemble et il devient de plus en plus difficile d'obtenir la gelée condensée de fondre (vous devriez pleuvoir à torrents l'eau bouillante là-dessus pour l'obtenir pour fondre). Puisque la gelée condensée n'est pas facilement fusible quand elle obtient à cette condition, n'importe quelle cargaison (fruit, ribosomes, Etc.) dans la gelée devient essentiellement irréversiblement enfermée.

Dans le cas du FUS et de tout autre ARN grippant des protéines, les protéines « saines » sur-se condensent seulement très rarement spontanément. Cependant, les mutations de pathogène transforment ces protéines beaucoup plus enclines spontanément à se condenser vers le bas en gels fibreux épais, enfermant leur cargaison (dans ce cas les ribosomes, etc.), qui deviennent alors indisponibles pour l'usage.

Tellement essentiellement, cette recherche neuve prouve que la capacité de quelques protéines auto-d'assembler dans les gouttelettes liquides et les gelées (légèrement plus visqueuses)/hydrogel est une propriété utile qui permet à des cellules de concentrer transitoirement les machines cellulaires dans un espace 3D contraint afin d'effectuer les tâches principales, et puis désassemble et disperse les machines une fois non eue besoin. Elle est probablement plus rapide et moins énergie-coûteuse que faisant la même chose à l'intérieur des vésicules liées par membrane intracellulaires - mais cela la même propriété peut aller trop loin, menant à la maladie.

Professeur St George Hyslop dit : « Nous avons prouvé qu'un groupe particulier de protéines peut régler des processus cellulaires indispensables par leur capacité distincte au passage entre différentes conditions. Mais cette propriété essentielle les rend également vulnérables à former des structures plus fixes si subie une mutation, à perturber leur fonctionnement normal et à entraîner la maladie.

« Les mêmes principes sont susceptibles d'être au jeu sous d'autres formes plus communes de ces maladies dues à la mutation dans autre les protéines obligatoires associées. La Compréhension ce qui est dans des ces assemblages devrait fournir d'autres objectifs pour des demandes de règlement de la maladie.

« Notre élan affiche l'importance de considérer les mécanismes des maladies comme pas simplement biologiques, mais également des procédés matériels. En rassemblant des gens des sciences biologiques et physiques, nous avons pu comprendre mieux comment les protéines difformes accumulent et entraînent la maladie. »

Source : Université de Cambridge