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Os Cientistas identificam novo geléia-como propriedades das proteínas essenciais que conduzem às doenças sérias

Os Cientistas na Universidade de Cambridge identificaram uma propriedade nova das proteínas essenciais que, quando funcionam mal, podem causar a acumulação, ou da “agregação”, de proteínas misshaped e para conduzir às doenças sérias.

Uma característica comum de doenças neurodegenerative - tais como a doença de Alzheimer, de Parkinson e de Huntington - é o acúmulo das proteínas “misfolded”, que causam dano irreversível ao cérebro. Por exemplo, a Doença de Alzheimer considera o acúmulo emaranhados da tau das “chapas” do beta-amyloid e “.

No caso de alguns formulários da doença do neurônio de motor (igualmente conhecida como a esclerose de lateral amyotrophic, ou o ALS) e da demência frontotemporal, é a acumulação dos “conjuntos” da proteína deformado de FUS e de diversas outras proteínas RNA-obrigatórias que é associada com a doença. Contudo, o conjunto destas proteínas obrigatórias do RNA tem diversas diferenças aos agregados convencionais da proteína considerados na Doença de Alzheimer e a doença de Parkinson e em conseqüência, o significado do acúmulo destas proteínas e como ocorre até aqui foram obscuros.

FUS é uma proteína RNA-obrigatória, que tenha um número de funções importantes na transcrição de regulamento do RNA (a primeira etapa na expressão do ADN) e emenda no núcleo das pilhas. FUS igualmente tem funções no citoplasma das pilhas envolvidas em regular a tradução de RNA em proteínas. Há diversas outras proteínas obrigatórias do RNA similar: uma característica comum de todo é aquela além do que ter os domínios para ligar o RNA que igualmente têm os domínios onde a proteína parece ser desdobrada ou não organizada.

Em um estudo publicado hoje no Neurônio do jornal, os cientistas na Universidade de Cambridge examinaram as propriedades físicas de FUS para demonstrar como o domínio desdobrado da proteína a permite de se submeter de “a transições fase reversíveis”. Ou seja pode mudar para a frente e para trás de um formulário inteiramente solúvel do “monómero” nas acumulações localizadas distintas que se assemelham a gotas líquidas e então condensa-se mais geléia-como nas estruturas que são sabidas como hydrogels. Durante estas mudanças, a proteína “conjuntos” captura e libera o RNA e as outras proteínas. Essencialmente este processo permite a maquinaria celular para que a transcrição e a tradução do RNA seja condensada em concentrações altas dentro de espaço tridimensional restrito sem exigir uma membrana de limitação, ajudando desse modo a regular facilmente estes processos celulares vitais.

Usando os elegans do sem-fim C. do nemátodo como um modelo do ALS e da demência frontotemporal, a equipe podia então mostrar igualmente que este processo pode se tornar irreversível. As proteínas Transformadas de FUS fazem com que o processo da condensação vá demasiado distante, formando os geles grossos que são incapazes de retornar a seu estado solúvel. Em conseqüência, estes irreversíveis gel-como os conjuntos prendem outras proteínas importantes, impedindo as que realizam suas funções usuais. Uma conseqüência é que afecta a síntese de proteínas novas nos axónio da pilha de nervo (o tronco de uma pilha de nervo).

Importante, os pesquisadores igualmente mostraram que interrompendo a formação destes conjuntos irreversíveis (por exemplo, visando com as moléculas pequenas particulares), é possível salvar a mobilidade danificada e prolongar o tempo do sem-fim.

** Como a geléia em uma placa **

O comportamento de FUS pode ser comparado àquele de uma geléia, explica o Professor Peter St George Hyslop do Instituto de Cambridge para a Investigação Médica.

Quando feita primeiramente, a geléia é ralo, como um líquido. Enquanto refrigera o refrigerador, começa a ajustar-se, inicialmente tornando-se ligeira mais densamente do que a água, mas ainda ralo como os formulários das moléculas da gelatina em mais por muito tempo, fibra-como as correntes conhecidas como fibrilas. Se você deixou cair uma gota desta geléia do quase-grupo na água, (pelo menos momentaneamente) permanece distinta da água circunvizinha - “uma gota líquida” dentro de um líquido.

Enquanto a geléia esfria mais no refrigerador, as fibras da gelatina condensam mais, e transforma-se eventualmente uma geléia firme ajustada que possa ser lançada fora do molde em uma placa. Esta geléia do grupo é um “hydrogel”, uns malhas fracos de fibrilas da proteína (gelatina) que sejam densos bastante guardarar a água dentro dos espaços entre suas fibras. A geléia do grupo guardara a água em um espaço 3D forçado - e segundo a receita, pode haver alguma outra “carga” suspendida dentro da geléia, tal como bits do fruto (no caso de FUS esta “carga” pôde ser ribosomes, outras proteínas, enzimas ou RNA, por exemplo).

Quando a geléia é armazenada em uma sala fresca, o fruto está retido na geléia. Isto significa que o fruto (ou os ribosomes, etc.) podem ser movidos em torno da casa e eventualmente pôr sobre a tabela de comensal (ou no caso de FUS, seja transportado às partes de uma pilha com exigências originais da síntese da proteína).

Se a geléia re-é aquecida, derrete e libera seu fruto, que flutuam então fora?. Mas se a geléia derretida líquida é posta para trás no refrigerador e re-refrigerada, refaz um hydrogel firme outra vez, e o fruto é prendido mais uma vez. Na teoria, este ciclo do gel-derretimento-gel-derretimento pode ser repetido infinita.

Contudo, se a geléia é deixada para fora, a água evaporará lentamente, e a geléia condensa-se para baixo, mudando de um delicado, geléia fácil-derretida a uma geléia grossa, elástico. (De facto, a geléia é vendida frequentemente como um cubo denso como esta.) Nesta geléia condensada, os malhas de fibrilas da proteína são muito mais próximos junto e torna-se cada vez mais difícil conseguir a geléia condensada derreter (você teria que derramar a água a ferver nela para a conseguir derreter). Porque a geléia condensada não é facilmente meltable quando obtem a este estado, toda a carga (fruto, ribosomes, Etc.) dentro da geléia torna-se essencialmente prendida irreversìvel.

No caso de FUS e de outras proteínas obrigatórias do RNA, as proteínas “saudáveis” somente muito raramente sobre-condensam-se espontâneamente. Contudo, doença-causando mutações faça estas proteínas muito mais inclinadas espontâneamente a condensar-se para baixo nos geles fibrosos grossos, prendendo sua carga (neste caso os ribosomes, etc.), que se tornam então não disponíveis para o uso.

Tão essencialmente, esta pesquisa nova mostra que a capacidade de algumas proteínas auto-para montar em gotas líquidas e em geléias (ligeira mais viscosos)/hydrogel é uma propriedade útil que permita que as pilhas concentrem transiente a maquinaria celular em um espaço 3D forçado a fim executar as tarefas chaves, e então desmonta e dispersa a maquinaria quando nao necessário. É provavelmente mais rápida e menos energia-cara do que fazendo a mesma coisa dentro das vesículas intracelulares do membrana-limite - mas aquela a mesma propriedade pode ir demasiado distante, conduzindo à doença.

O Professor St George Hyslop diz: “Nós mostramos que um grupo particular de proteínas pode regular processos celulares vitais por sua capacidade distinta à transição entre estados diferentes. Mas esta propriedade essencial igualmente fá-los vulneráveis a formar umas estruturas mais fixas se transformada, a interromper sua função normal e a causar a doença.

“Os mesmos princípios são prováveis ser no jogo em outros formulários mais comuns destas doenças devido à mutação em outro proteínas obrigatórias relativas. Compreender o que está nestes conjuntos deve fornecer uns alvos mais adicionais para tratamentos da doença.

“Nossa aproximação mostra a importância de considerar os mecanismos das doenças como não apenas biológicos, mas igualmente processos físicos. Reunindo povos das ciências biológicas e físicas, nós pudemos compreender melhor como as proteínas deformados acumulam e causam a doença.”

Source: Universidade de Cambridge