Advertencia: Esta página es una traducción de esta página originalmente en inglés. Tenga en cuenta ya que las traducciones son generadas por máquinas, no que todos traducción será perfecto. Este sitio Web y sus páginas están destinadas a leerse en inglés. Cualquier traducción de este sitio Web y su páginas Web puede ser imprecisa e inexacta en su totalidad o en parte. Esta traducción se proporciona como una conveniencia.

Los Científicos determinan nuevo jalea-como las propiedades de las proteínas esenciales que llevan a las enfermedades serias

Los Científicos en la Universidad de Cambridge han determinado una nueva propiedad de las proteínas esenciales que, cuando funcionan incorrectamente, pueden causar el aumento, o de la “agregación”, de proteínas misshaped y llevar a las enfermedades serias.

Una característica común de enfermedades neurodegenerative - tales como enfermedad de Alzheimer, de Parkinson y de Huntington - es la acumulación de las proteínas “misfolded”, que causan daño irreversible al cerebro. Por ejemplo, la Enfermedad de Alzheimer considera que la acumulación del beta-amiloide “placas” y tau “enreda”.

En el caso de algunos formularios de la enfermedad de la neurona de motor (también conocida como esclerosis lateral amiotrófica, o ALS) y de la demencia frontotemporal, es el aumento de “ensamblajes” de la proteína deforme de FUS y de varias otras proteínas ARN-obligatorias que se asocia a enfermedad. Sin Embargo, el ensamblaje de estas proteínas obligatorias del ARN tiene varias diferencias a los agregados convencionales de la proteína considerados en Enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson y como consecuencia, la significación de la acumulación de estas proteínas y cómo ocurre hasta ahora ha sido no entendibles.

FUS es una proteína ARN-obligatoria, que tiene varias funciones importantes en la transcripción de regulación del ARN (el primer paso de progresión en la expresión de la DNA) y empalmar en el núcleo de células. FUS también tiene funciones en el citoplasma de las células implicadas en la regulación de la traslación del ARN en las proteínas. Hay varias otras proteínas obligatorias del ARN similar: una característica común de todos es ésa además de tener dominios para atar el ARN que también tienen dominios donde la proteína aparece ser revelada o no estructurada.

En un estudio publicado hoy en la Neurona del gorrón, los científicos en la Universidad de Cambridge examinaron las propiedades físicas de FUS para demostrar cómo el dominio revelado de la proteína le permite experimentar “transiciones de fase reversibles”. Es decir puede cambiar hacia adelante y hacia atrás de un formulario completo soluble del “monómero” en las acumulaciones localizadas distintas que se asemejan a gotitas líquidas y después condensa más lejos en jalea-como las estructuras que se conocen como hidrogeles. Durante estos cambios, la proteína “ensamblajes” captura y release/versión el ARN y otras proteínas. Esencialmente este proceso permite la maquinaria celular para que la transcripción y la traslación del ARN sean condensadas en altas concentraciones dentro del espacio tridimensional reservado sin requerir una membrana limitadora, de tal modo ayudando a regular fácilmente estos procesos celulares vitales.

Usando los elegans del tornillo sin fin C. del nematodo como modelo del ALS y de la demencia frontotemporal, las personas podían entonces también mostrar que este proceso puede llegar a ser irreversible. Las proteínas Transformadas de FUS hacen el proceso de la condensación ir demasiado lejos, formando los geles gruesos que no pueden volver a su estado soluble. Como consecuencia, estos ensamblajes tipo gel irreversibles atrapan otras proteínas importantes, previniéndolas que realizan sus funciones usuales. Una consecuencia es que afecta a la síntesis de nuevas proteínas en los axones de la célula nerviosa (el enlace de una célula nerviosa).

Importantemente, los investigadores también mostraron que rompiendo la formación de estos ensamblajes irreversibles (por ejemplo, apuntando con las pequeñas moléculas determinadas), es posible rescatar la movilidad empeorada y prolongar la vida útil del tornillo sin fin.

** Como la jalea en una placa **

El comportamiento de FUS se puede comparar al de una jalea, explica a Profesor Peter San Jorge Hyslop del Instituto de Cambridge para la Investigación Médica.

Cuando primero está hecha, la jalea es que moquea, como un líquido. Mientras Que enfría el refrigerador, comienza a fijar, inicialmente convirtiéndose ligeramente más densamente que el agua, pero aún que moquea como los formularios de las moléculas de la gelatina en más de largo, fibra-como los encadenamientos conocidos como fibrillas. Si usted cayera una gotita de esta jalea del casi-conjunto en el agua, (por lo menos abreviadamente) sigue siendo distinta del agua circundante - una “gotita líquida” dentro de un líquido.

Mientras Que la jalea enfría más lejos en el refrigerador, las fibras de la gelatina condensan más, y se convierte en eventual una jalea firmemente fijada que se puede mover de un tirón fuera del molde sobre una placa. Esta jalea del conjunto es un “hidrogel”, una red suelta de las fibrillas de la proteína (gelatina) que sea bastante densa sujetar el agua dentro de los espacios entre sus fibras. La jalea del conjunto sujeta el agua en un espacio obligado 3D - y dependiendo de la receta, puede haber un poco de otro “cargamento” suspendido dentro de la jalea, tal como dígitos binarios de la fruta (en el caso de FUS este “cargamento” pudo ser ribosomas, otras proteínas, enzimas o ARN, por ejemplo).

Cuando la jalea se salva en un cuarto fresco, la fruta se conserva en la jalea. Esto significa que la fruta (o los ribosomas, los etc) pueden ser movidos alrededor de la casa y poner eventual el vector de cena (o en el caso de FUS, transpórtese a las partes de una célula con requisitos únicos de la síntesis de la proteína).

Si se calienta de nuevo la jalea, funde y release/versión su fruta, que entonces conectan lejos?. Pero si la jalea fundida líquida se pone detrás en el refrigerador y re-se enfría, rehace un hidrogel firme otra vez, y la fruta se atrapa de nuevo. En teoría, este ciclo del gel-derretimiento-gel-derretimiento se puede relanzar sin fin.

Sin Embargo, si la jalea se deja fuera, el agua se evaporará despacio, y la jalea condensa hacia abajo, cambiando de una suavidad, jalea fácil-fundida a una jalea gruesa, con la consistencia del caucho. (De hecho, la jalea se vende a menudo como cubo denso como esto.) En esta jalea condensada, la red de las fibrillas de la proteína es mucho más cercana junta y llega a ser cada vez más difícil conseguir la jalea condensada para fundir (usted tendría que verter el agua hirvienda en ella para conseguirla para fundir). Porque la jalea condensada no es fácilmente fusible cuando consigue a este estado, cualquier cargamento (fruta, ribosomas, Etc.) dentro de la jalea esencialmente irreversible se atrapa.

En el caso de FUS y de otras proteínas obligatorias del ARN, las proteínas “sanas” sobre-condensan solamente muy raramente espontáneamente. Sin Embargo, enfermedad-causando mutaciones haga estas proteínas mucho más propensas espontáneamente a condensar hacia abajo en los geles fibrosos gruesos, atrapando su cargamento (en este caso los ribosomas, el etc), que entonces llegan a ser inasequibles para el uso.

Tan esencialmente, esta nueva investigación muestra que la capacidad de algunas proteínas uno mismo-de ensamblar en las gotitas líquidas y jaleas (ligeramente más viscosas)/hidrogel es una propiedad útil que permite que las células concentren transitorio la maquinaria celular en un espacio obligado 3D para realizar las tareas dominantes, y entonces desensambla y dispersa la maquinaria cuando no está necesitada. Es probablemente más rápida y menos energía-costosa que haciendo la misma cosa dentro de las vesículas intracelulares del membrana-salto - pero ésa la misma propiedad puede ir demasiado lejos, llevando a la enfermedad.

Profesor San Jorge Hyslop dice: “Hemos mostrado que un grupo determinado de proteínas puede regular procesos celulares vitales por su capacidad distinta a la transición entre diversos estados. Pero esta propiedad esencial también los hace vulnerables a formar estructuras más fijas si está transformada, a romper su función normal y a causar enfermedad.

“Los mismos principios son probables ser en el juego en otros formularios mas comunes de estas enfermedades debido a la mutación en otro proteínas obligatorias relacionadas. La Comprensión de cuál está en estos ensamblajes debe proporcionar a otras metas para los tratamientos de la enfermedad.

“Nuestra aproximación muestra la importancia de considerar los mecanismos de enfermedades como no apenas biológicos, pero también procesos físicos. Reuniendo a gente de las ciencias biológicas y físicas, hemos podido entender mejor cómo las proteínas deformes aumentan y causan enfermedad.”

Fuente: Universidad de Cambridge