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Les scientifiques d'UCSF recensent le produit chimique de goutte ophtalmique qui peut renverser des cataractes

Un produit chimique qui pourrait potentiellement être employé dans les gouttes ophtalmiques pour renverser des cataractes, la principale cause de cécité, a été recensé par une équipe des scientifiques d'Uc San Francisco (UCSF), de l'Université du Michigan (UM), et de l'université de Washington à St Louis (WUSTL).

Recensé comme « maladie oculaire prioritaire » par l'Organisation Mondiale de la Santé, cataracte-entraînée quand les lentilles des yeux détruisent leur transparence-affect plus de 20 millions de personnes mondiaux. Bien que des cataractes puissent être avec succès retirées avec la chirurgie, cette approche est chère, et la plupart des personnes aveugle par les cataractes sévères dans les pays en développement vont non traitées.

Rapporté le 5 novembre 2015 en la Science, le composé neuf recensé est le premier qui est assez soluble pour former potentiellement la base d'un médicament pratique de goutte ophtalmique pour des cataractes.

Les cataractes sont principalement une maladie du vieillissement. Comme est vu en conditions neurodegenerative telles que la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson, un cachet de la condition est misfolding et grouper ensemble des protéines essentielles. Dans le cas des cataractes, les protéines affectées sont connues comme crystallins.

Crystallins sont la composante principale des cellules de fibre, qui forment les lentilles d'yeux, et les seules propriétés de ces cellules les rendent particulièrement susceptibles des dégâts, ont indiqué Jason Gestwicki, PhD, professeur agrégé de chimie pharmaceutique à UCSF et auteur de Co-sénior d'un papier sur la recherche neuve, plus dont a été entrepris dans le laboratoire de Gestwicki à l'institut des sciences de la vie d'UM.

« Peu de temps après que vous êtes né, toutes les cellules de fibre dans l'oeil détruisent la capacité d'effectuer les protéines neuves, ou pour jeter de vieilles protéines, » a dit Gestwicki, qui a prolongé son travail sur des cataractes à UCSF, où il a joint le corps enseignant il y a environ deux ans. « Ainsi les crystallins que vous avez dans votre oeil car un adulte sont le même avec lequel ceux vous sont nés. »

Pour que nos lentilles fonctionnent bien, ce réservoir permanent et fini des crystallins doit mettre à jour la transparence des cellules de fibre et leur souplesse, car les muscles d'yeux continuellement étirent et détendent la lentille pour nous permettre de nous concentrer sur des objectifs à différentes distances.

Les crystallins accomplissent ces droits avec l'aide des protéines convenablement nommées connues sous le nom de les chaperons, qui agissent « un peu comme l'antigel, » Gestwicki ont dit, « maintenant des crystallins solubles dans un équilibre fragile qui est en place pour des décennies et des décennies. »

Cette situation est « fragile » parce que les configurations pathologiques et groupées en masse compacte-ensemble des crystallins sont bien plus stables que les formes correctement pliées et saines, et les chaperons de fibre-cellule doivent soutenu résister à la forte tendance des crystallins de grouper en masse compacte. Un procédé assimilé est à la base d'autres troubles liés au vieillissement, tel que la maladie d'Alzheimer, mais dans chacune de ces maladies la protéine spécifique qui groupe en masse compacte ensemble et la place dans le fuselage que le groupement se produit est différente. Dans tous les cas, ces protéines groupées en masse compacte-ensemble sont les amyloïdes appelées.

Dans l'étude neuve, aboutie par Leah N. Makley, PhD, et Kathryn McMenimen, PhD, l'équipe scientifique a exploité une différence essentielle entre les crystallins correctement pliés et leurs formes d'amyloïde : mises simplement, il est plus difficile de fondre des amyloïdes.

L'organisme de recherche a employé une méthode connue sous le nom de fluorimetrie de balayage différentiel de haut-débit, ou HT-DSF, dans lequel les protéines émettent la lumière quand elles atteignent leur point de fusion. Au centre de l'institut des sciences de la vie d'UM pour la génomique chimique, l'équipe avait l'habitude HT-DSF pour s'appliquer la chaleur aux amyloïdes tout en appliquant des milliers de composés chimiques.

Puisque le point de fusion des amyloïdes est plus élevé que celui des crystallins normaux, l'équipe s'est concentrée sur la conclusion des produits chimiques que cela a abaissé le point de fusion des amyloïdes de crystallin à la gamme normale et saine.

Le groupe a commencé par 2.450 composés, mettant à zéro éventuellement dedans sur 12 qui sont des membres d'un type chimique connu sous le nom de stérols. Un de ces derniers, connu comme lanostérol, a été montré aux cataractes inverses dans un papier en juin 2015 en nature, mais parce que le lanostérol a limité la solubilité le groupe qui publié que l'étude a dû injecter le composé dans l'oeil pour qu'elle exerce ses effets.

Utilisant le lanostérol et d'autres stérols comme indice, Gestwicki et son groupe ont assemblé et ont vérifié 32 stérols complémentaires, et ont éventuellement arrangé sur un, qu'ils appellent le « composé 29, » en tant que candidat le plus susceptible qui serait suffisamment soluble pour être employé dans les gouttes ophtalmiques cataracte-dissolvantes.

Dans des tests d'assiette de laboratoire, l'équipe a confirmé que les crystallins sensiblement stabilisés du composé 29 et évité leur de former des amyloïdes. Ils ont également constaté que le composé 29 a dissous les amyloïdes qui avaient déjà formé. Par ces expériences, a dit Gestwicki, « nous commençons à comprendre le mécanisme en détail. Nous savons où le composé 29 grippe, et nous commençons à connaître exact ce qu'il fait. »

L'équipe ensuite a vérifié le composé 29 dans une formulation de goutte ophtalmique chez les souris transportant les mutations qui les effectuent prédisposées aux cataractes. Dans les expériences entreprises avec Usha P. Andley, PhD, professeur de l'ophthalmologie et des sciences visuelles à l'École de Médecine de WUSTL, ils ont constaté que les gouttes ont partiellement remis la transparence aux lentilles de souris affectées par des cataractes, comme mesuré par un test de fente-voyant du tri employé par des ophtalmologues pour mesurer des cataractes chez l'homme.

Des résultats similaires ont été vus quand le composé 29 gouttes ophtalmiques ont été appliqués chez les souris qui ont naturellement développé les cataractes relatives à l'âge, et aussi quand le composé a été appliqué au tissu de lentille humain affecté par les cataractes qui avaient été retirées pendant la chirurgie.

Gestwicki avertit que les mesures de fente-voyant de la transparence de lentille utilisées dans la recherche ne sont pas une mesure directe d'acuité visuelle, et que seulement les tests cliniques chez l'homme peuvent déterminer la valeur du composé 29 comme demande de règlement de cataracte. Il a qualifié le composé de l'UM, cependant, et Makley, un ancien étudiant de troisième cycle et le boursier post-doctoral dans le laboratoire de Gestwicki, est fondateur et officier scientifique en chef de thérapeutique de point de vue, une compagnie qui est activement le composé révélateur 29 pour l'usage humain.

Les crabots sont également à cataractes se développantes enclines. La moitié de tous les crabots ont des cataractes par neuf ans, et pratiquement tous les crabots les développent plus tard dans la durée. Un médicament efficace de goutte ophtalmique a pu potentiellement bénéficier environ 70 millions de chiens affectés aux Etats-Unis.

Le point de vue a été formé par le programme de « incubateur » de l'institut de la Californie des biosciences quantitatives (QB3) à UCSF, et est situé à côté du campus d'UCSF dans des laboratoires de QB3 Janssen.

McMenimen, aussi un ancien étudiant de troisième cycle dans le laboratoire de Gestwicki, est maintenant le professeur adjoint de Claire Boothe Luce de la chimie à l'université du Mont Holyoke. La recherche a été supportée par les instituts nationaux de la santé, de la fondation américaine pour l'éducation pharmaceutique, et de la recherche pour éviter la cécité.

En plus du potentiel 29's composé pour la demande de règlement de cataracte, les analyses gagnées par la recherche pourraient avoir des applications plus grandes, ont dit Gestwicki, un membre de l'institut d'UCSF pour les maladies de Neurodegenerative dont l'intérêt principal de recherches est démence et troubles relatifs.

« Si vous regardez un micrographe électronique les ensembles de protéine qui entraînent des cataractes, vous seriez aux abois pour leur dire qu'indépendamment de ceux qui entraînent Alzheimer, Parkinson, ou maladies de Huntington, » Gestwicki a dit. « En étudiant des cataractes nous avons pu évaluer nos technologies et prouver par épreuve-de-concept que ces technologies pourraient également être employées dans les maladies de système nerveux, pour nous aboutir complètement à partir de la première idée à un médicament que nous pouvons vérifier dans les tests cliniques. »

Source:

UC San Francisco (UCSF)