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Gli scienziati di UCSF identificano il prodotto chimico del collirio che può invertire le cataratte

Un prodotto chimico che potrebbe potenzialmente essere utilizzato nel collirio per invertire le cataratte, la causa principale di cecità, è stato identificato da un gruppo degli scienziati da Uc San Francisco (UCSF), dall'università del Michigan (U-M) e dall'università di Washington a St. Louis (WUSTL).

Identificato come “malattia dell'occhio di priorità„ dall'organizzazione mondiale della sanità, cataratta-causata quando le lenti degli occhi perdono la loro trasparenza-influenza più di 20 milione di persone universalmente. Sebbene le cataratte possano essere eliminate con successo con chirurgia, questo approccio è costoso e la maggior parte delle persone accecate dalle cataratte severe in paesi in via di sviluppo vanno non trattate.

Il 5 novembre 2015 riferito nella scienza, il composto recentemente identificato è il primo che è abbastanza solubile potenzialmente costituire la base di un farmaco pratico del collirio per le cataratte.

Le cataratte sono soprattutto una malattia di invecchiamento. Come è veduto nei termini neurodegenerative quali il morbo di Alzheimer e la malattia del Parkinson, un marchio di garanzia del termine è misfolding ed agglutinarsi insieme delle proteine cruciali. Nel caso delle cataratte, le proteine commoventi sono conosciute come crystallins.

Crystallins è la componente principale delle celle della fibra, che formano le lenti degli occhi ed i beni unici di queste celle le rendono particolarmente suscettibili di danno, hanno detto Jason Gestwicki, PhD, professore associato di chimica farmaceutica a UCSF ed autore co-senior di un documento sulla nuova ricerca, la maggior parte di cui è stata intrapresa nel laboratorio di Gestwicki all'istituto di scienze biologiche di U-M.

“Poco tempo dopo che nascete, tutte le celle della fibra nell'occhio perdono la capacità di fare le nuove proteine, o eliminare le vecchie proteine,„ ha detto Gestwicki, che ha continuato il suo lavoro sulle cataratte a UCSF, dove ha unito la facoltà circa due anni fa. “Così i crystallins che avete nel vostro occhio poichè un adulto è lo stesso cui quelli nascano con.„

In modo che le nostre lenti da funzionare bene, questo bacino idrico permanente e limitato dei crystallins deve mantenere sia la trasparenza delle celle della fibra che la loro flessibilità, poichè i muscoli degli occhi costantemente allungano e che si rilassano la lente per permettere che noi mettiamo a fuoco sugli oggetti alle distanze differenti.

I crystallins compire questi dazi con l'aiuto delle proteine a proposito nominate conosciute come i chaperon, che agiscono “genere come di antigelo,„ Gestwicki hanno detto, “tenendo i crystallins solubili in un equilibrio delicato che esiste per le decadi e le decadi.„

Questa situazione è “delicata„ perché le configurazioni patologiche e agglutinate-insieme dei crystallins sono molto più stabili dei moduli correttamente profilatura e sani ed i chaperon della fibra-cella devono resistere continuamente alla forte tendenza dei crystallins a agglutinarsi. Un simile trattamento è alla base di altri disordini relativi ad invecchiare, quale il morbo di Alzheimer, ma in ciascuna di queste malattie la proteina specifica che si agglutina insieme ed il posto nell'organismo che agglutinarsi accade è differenti. In tutti i casi, queste proteine agglutinate-insieme sono chiamate amiloidi.

Nel nuovo studio, piombo da Leah N. Makley, il PhD e da Kathryn McMenimen, PhD, il gruppo scientifico ha sfruttato una differenza cruciale fra i crystallins correttamente profilatura ed i loro moduli dell'amiloide: messi semplicemente, gli amiloidi sono più duri da fondersi.

Il gruppo di ricerca ha usato un metodo conosciuto come la fluorimetria di scansione differenziale di alto-capacità di lavorazione, o HT-DSF, in cui le proteine emettono l'indicatore luminoso quando raggiungono il loro punto di fusione. Al centro di U-M dell'istituto di scienze biologiche per genomica chimica, il gruppo ha usato HT-DSF per applicare il calore agli amiloidi mentre applicava migliaia di composti chimici.

Poiché il punto di fusione degli amiloidi è superiore a quello dei crystallins normali, il gruppo ha messo a fuoco sull'individuazione dei prodotti chimici che quello ha abbassato il punto di fusione degli amiloidi di crystallin all'intervallo normale e sano.

Il gruppo ha cominciato con 2.450 composti, finalmente azzeranti dentro su 12 che sono membri di una classe chimica conosciuta come gli steroli. Uno di questi, conosciuto come lanosterolo, è stato indicato alle cataratte inverse in un documento del giugno 2015 in natura, ma perché il lanosterolo ha limitato la solubilità il gruppo che ha pubblicato che lo studio ha dovuto iniettare il composto nell'occhio affinchè esercitasse i sui effetti.

Facendo uso di lanosterolo e di altri steroli come bugna, Gestwicki ed il suo gruppo hanno montato e provato 32 steroli supplementari e finalmente si sono sistemati su uno, che chiamano “composto 29,„ come il candidato più probabile che sarebbe stato sufficiente solubile essere utilizzato nel collirio didissoluzione.

Nelle prove del piatto del laboratorio, il gruppo ha confermato che crystallins significativamente stabilizzati del composto 29 ed impedito loro la formazione degli amiloidi. Egualmente hanno trovato che il composto 29 ha dissolto gli amiloidi che già si erano formati. Con questi esperimenti, ha detto Gestwicki, “stiamo cominciando capire dettagliatamente il meccanismo. Sappiamo dove il composto 29 lega e stiamo cominciando a conoscere esattamente che cosa sta facendo.„

Il gruppo dopo ha provato il composto 29 in una formulazione del collirio in mouse che portano le mutazioni che le fanno predisposte alle cataratte. Negli esperimenti eseguiti con Usha P. Andley, il PhD, professore dell'oftalmologia e delle scienze visive alla scuola di medicina di WUSTL, hanno trovato che le gocce parzialmente hanno riparato la trasparenza alle lenti del mouse influenzate dalle cataratte, come misurato da una prova della lampada a fessura dell'ordinamento usato dagli oftalmologi per misurare le cataratte in esseri umani.

Risultati simili sono stati veduti quando il composto 29 collirii si è applicato in mouse che hanno sviluppato naturalmente le cataratte relative all'età ed anche quando il composto si è applicato alla cartina per obiettivi umana influenzata dalle cataratte che erano state eliminate durante la chirurgia.

Gestwicki avverte che le misure della lampada a fessura della trasparenza della lente utilizzate nella ricerca non sono una misura diretta dell'acuità visiva e che soltanto i test clinici in esseri umani possono stabilire il valore del composto 29 come trattamento della cataratta. Ha conceduto una licenza al composto dal U-M, tuttavia e Makley, un ex dottorando ed il collega postdottorale nel laboratorio di Gestwicki, è fondatore ed ufficiale scientifico principale di terapeutica di punto di vista, una società che è attivamente composto 29 di sviluppo per uso umano.

I cani sono egualmente a cataratte di sviluppo inclini. La metà di tutti i cani ha cataratte entro nove anni e virtualmente tutti i cani li sviluppano più successivamente nella vita. Un efficace farmaco del collirio ha potuto potenzialmente avvantaggiare circa 70 milione cani di animale domestico influenzati negli Stati Uniti.

Il punto di vista è stato formato con il programma “dell'incubatrice„ dell'istituto della California delle scienze biologiche quantitative (QB3) a UCSF ed è situato adiacente alla città universitaria di UCSF nei laboratori di QB3 Janssen.

McMenimen, anche un ex dottorando nel laboratorio di Gestwicki, ora è l'assistente universitario di Claire Boothe Luce di chimica all'istituto universitario del Monte Holyoke. La ricerca è stata supportata dagli istituti nazionali di salubrità, delle fondamenta americane per formazione farmaceutica e della ricerca per impedire la cecità.

Oltre a potenziale composto 29's per il trattamento della cataratta, le comprensioni guadagnate con la ricerca potrebbero avere più vaste applicazioni, hanno detto Gestwicki, un membro dell'istituto di UCSF per le malattie di Neurodegenerative di cui l'interesse principale della ricerca è demenza e disordini relativi.

“Se esaminate un micrografo elettronico i cumuli della proteina che causano le cataratte, sareste sovraccarico dire loro che oltre a quelli che causano le malattie di Alzheimer, di Parkinson, o di Huntington,„ Gestwicki ha detto. “Studiando le cataratte abbiamo potuti valutare le nostre tecnologie ed indicare da proof of concept che queste tecnologie potrebbero anche essere utilizzate nelle malattie del sistema nervoso, per piombo tutto il modo dalla prima idea ad una droga che possiamo provare nei test clinici.„

Source:

UC San Francisco (UCSF)