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Os cientistas de UCSF identificam o produto químico da gota de olho que pode inverter cataratas

Um produto químico que poderia potencial ser usado em gotas de olho para inverter cataratas, a causa principal da cegueira, foi identificado por uma equipe dos cientistas de Uc San Francisco (UCSF), da Universidade do Michigan (U-M), e da universidade de Washington em St Louis (WUSTL).

Identificado como da “uma doença de olho prioridade” pela Organização Mundial de Saúde, catarata-causada quando as lentes dos olhos perdem sua transparência-influência mais de 20 milhões de pessoas no mundo inteiro. Embora as cataratas possam com sucesso ser removidas com a cirurgia, esta aproximação é cara, e a maioria de indivíduos cegados por cataratas severas em países em vias de desenvolvimento vão não tratados.

5 de novembro de 2015 relatado na ciência, o composto recentemente identificado é o primeiro que é solúvel bastante formar potencial a base de uma medicamentação prática da olho-gota para cataratas.

As cataratas são primeiramente uma doença do envelhecimento. Como é visto em condições neurodegenerative tais como a doença da doença de Alzheimer e de Parkinson, uma indicação da condição é misfolding e aglutinar-se junto de proteínas cruciais. No caso das cataratas, as proteínas afetadas são sabidas como crystallins.

Crystallins é o componente principal das pilhas da fibra, que formam as lentes de olhos, e as propriedades originais destas pilhas as fazem particularmente suscetíveis a dano, disseram Jason Gestwicki, PhD, professor adjunto da química farmacêutica em UCSF e autor co-superior de um papel na pesquisa nova, mais de que foi empreendido no laboratório de Gestwicki no instituto das ciências da vida do U-M.

“Shortly after você é nascido, todas as pilhas da fibra no olho perdem a capacidade para fazer proteínas novas, ou para rejeitar proteínas velhas,” disse Gestwicki, que continuou seu trabalho em cataratas em UCSF, onde se juntou à faculdade aproximadamente dois anos há. “Assim os crystallins que você tem em seu olho porque um adulto é o mesmo como aqueles você são nascidos com.”

Para que nossas lentes funcionem bem, este reservatório permanente, finito de crystallins deve manter a transparência de pilhas da fibra e sua flexibilidade, porque os músculos de olhos constantemente esticam e relaxam a lente para permitir que nós se centrem sobre objetos em distâncias diferentes.

Os crystallins realizam estes deveres com a ajuda das proteínas aptly nomeadas conhecidas como os acompanhante, que actuam “tipo como do anticongelante,” Gestwicki disseram, “mantendo crystallins solúveis em um equilíbrio delicado que seja no lugar para décadas e décadas.”

Esta situação é “delicada” porque as configurações patológicas, aglutinadas-junto dos crystallins são distante mais estáveis do que formulários correctamente dobrados, saudáveis, e os acompanhante da fibra-pilha devem continuamente resistir a tendência forte dos crystallins aglutinar-se. Um processo similar é a base de outras desordens relativas ao envelhecimento, tal como a doença de Alzheimer, mas em cada um destas doenças a proteína específica que se aglutina junto e o lugar no corpo que se aglutinar ocorre são diferentes. Em todos os casos, estas proteínas aglutinadas-junto são chamadas amyloids.

No estudo novo, conduzido por Leah N. Makley, PhD, e Kathryn McMenimen, PhD, a equipe científica explorou uma diferença crucial entre crystallins correctamente dobrados e seus formulários do amyloid: postos simplesmente, os amyloids são mais duros de derreter.

O grupo de investigação usou um método conhecido como o fluorimetry da exploração diferencial da alto-produção, ou HT-DSF, em que as proteínas se emitem a luz quando alcançam seu ponto de derretimento. No centro do instituto das ciências da vida do U-M para a genómica química, a equipe usou HT-DSF para aplicar o calor aos amyloids ao aplicar milhares de compostos químicos.

Porque o ponto de derretimento dos amyloids é mais alto do que aquele de crystallins normais, a equipe centrou-se sobre encontrar os produtos químicos que aquela abaixou o ponto de derretimento de amyloids do crystallin à escala normal, saudável.

O grupo começou com os 2.450 compostos, zerando eventualmente dentro em 12 que são membros de uma classe química conhecida como sterols. Um destes, sabido como o lanosterol, foi mostrado às cataratas reversas em um papel de junho de 2015 na natureza, mas porque o lanosterol limitou a solubilidade o grupo que publicou que o estudo teve que injectar o composto no olho para que exerça seus efeitos.

Usando o lanosterol e os outros sterols como um indício, Gestwicki e seu grupo montaram e testaram 32 sterols adicionais, e estabeleceram-se eventualmente em um, que chama o “composto 29,” como o candidato mais provável que seria suficientemente solúvel ser usado em gotas de olho dedissolução.

Em testes do prato do laboratório, a equipe confirmou que crystallins significativamente estabilizados do composto 29 e impedido lhes de formar amyloids. Igualmente encontraram que o composto 29 dissolveu os amyloids que tinham formado já. Com estas experiências, disse Gestwicki, “nós estamos começando compreender em detalhe o mecanismo. Nós sabemos onde o composto 29 liga, e nós estamos começando a conhecer exactamente o que está fazendo.”

A equipe em seguida testou o composto 29 em uma formulação da olho-gota nos ratos que levam as mutações que as fazem predispor às cataratas. Nas experiências conduzidas com Usha P. Andley, PhD, professor da oftalmologia e de ciências visuais na Faculdade de Medicina de WUSTL, encontraram que as gotas restauraram parcialmente a transparência às lentes do rato afetadas por cataratas, como medido por um teste da régua-lâmpada do tipo usado por oftalmologista para medir cataratas nos seres humanos.

Os resultados semelhantes foram considerados quando as gotas de olho do composto 29 foram aplicadas nos ratos que desenvolveram naturalmente cataratas relativas à idade, e também quando o composto foi aplicado ao tecido de lente humano afetado pelas cataratas que tinham sido removidas durante a cirurgia.

Gestwicki adverte que as medidas da régua-lâmpada da transparência da lente usadas na pesquisa não são uma medida directa da acuidade visual, e que somente os ensaios clínicos nos seres humanos podem estabelecer o valor do composto 29 como um tratamento da catarata. Licenciou o composto do U-M, contudo, e Makley, um aluno diplomado anterior e o companheiro pos-doctoral no laboratório de Gestwicki, são fundador e oficial científico principal da terapêutica do ponto de vista, uma empresa que seja activamente o composto se tornando 29 para o uso humano.

Os cães são igualmente cataratas tornando-se inclinadas. A metade de todos os cães tem cataratas em nove anos de idade, e virtualmente todos os cães desenvolvem-nos mais tarde na vida. Uma medicamentação eficaz da olho-gota podia potencial beneficiar aproximadamente 70 milhão cães de estimação afetados nos Estados Unidos.

O ponto de vista foi formado com o programa da “incubadora” do instituto de Califórnia de ciências biológicas quantitativas (QB3) em UCSF, e é ficado situado junto ao terreno de UCSF em laboratórios de QB3 Janssen.

McMenimen, também um aluno diplomado anterior no laboratório de Gestwicki, é agora o professor adjunto de Claire Boothe Luce da química na faculdade de Mount Holyoke. A pesquisa foi apoiada pelos institutos de saúde nacionais, da fundação americana para a educação farmacêutica, e da pesquisa para impedir a cegueira.

Além do que o potencial 29's composto para o tratamento da catarata, as introspecções ganhadas com a pesquisa poderiam ter umas aplicações mais largas, disseram Gestwicki, um membro do instituto de UCSF para as doenças de Neurodegenerative cujo o interesse principal da pesquisa é demência e desordens relacionadas.

“Se você olha uma micrografia de elétron nos agregados da proteína que causam cataratas, você seria comprimido dizer-lhes que independentemente daqueles que causam as doenças de Alzheimer, de Parkinson, ou de Huntington,” Gestwicki disse. “Estudando cataratas nós pudemos avaliar nossas tecnologias e mostrar pelo prova--conceito que estas tecnologias poderiam igualmente ser usadas em doenças de sistema nervoso, para conduzir-nos toda a maneira da primeira ideia a uma droga que nós podemos testar nos ensaios clínicos.”

Source:

UC San Francisco (UCSF)