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Estude pontos à avenida nova para desenvolver estratégias potenciais para estragar o vírus do VIH

Quase 37 milhões de pessoas no mundo inteiro estão vivendo com o VIH. Quando o vírus destrói tão muitas pilhas imunes que o corpo não pode lutar fora a infecção, o AIDS tornar-se-á. A doença tomou às vidas de mais do que milhões de pessoas no ano passado.

Para os três passados e uma metade dos anos, uma equipe dos pesquisadores de seis universidades, conduzidos pela Universidade de Delaware e financiados pelos Institutos de Saúde Nacionais e pelo National Science Foundation, tem trabalhado para descobrir a informação nova sobre uma proteína que regulasse a capacidade do VIH para sequestrar uma pilha e para a começar replicating. Seus resultados, relatados recentemente nas Continuações da Academia Nacional das Ciências, apontam a uma avenida nova para desenvolver estratégias potenciais para estragar o vírus.

A equipe incluiu os cientistas de UD, a Universidade da Faculdade de Medicina de Pittsburgh, Universidades de Illinois no Urbana-Campo, Universidade do Carnegie Mellon, o Laboratório de Campo Magnético Alto Nacional na Universidade Estadual de Florida e na Faculdade de Medicina da Universidade de Vanderbilt. Usaram uma combinação de ferramentas e de técnicas da alto-tecnologia, incluindo a espectroscopia da ressonância magnética nuclear (NMR) e simulações computorizadas degiro das moléculas, para examinar as interacções entre VIH e o cyclophilin A da proteína da anfitrião-pilha (CypA), até ao movimento de átomos individuais.

“Em resumo, nós encontramos que a infectividade do VIH está regulada pelos movimentos destas proteínas,” dizemos Tatyana Polenova, professor da química e da bioquímica na Universidade de Delaware, que conduziu o estudo. “É uma estratégia regulamentar subtil que não envolva mudanças estruturais principais no vírus.”

Sessenta vezes menor do que um glóbulo vermelho, VIH contem um escudo cónico, ou o capsid, feito da proteína, que cerca duas costas do RNA e das enzimas o vírus precisa para a réplica. Como todo o vírus, o VIH pode somente produzir cópias dse uma vez que invadiu um organismo do anfitrião. Então começará a dirigir determinadas pilhas de anfitrião para começar a produzir o vírus.

Mas como o VIH invade uma pilha? Nos seres humanos, a proteína CypA pode promover ou inibir a infecção viral com as interacções com o capsid do VIH, embora o mecanismo exacto não seja sabido ainda. Uma parcela da proteína do capsid do VIH, chamada o laço de CypA, é responsável para ligar ao CypA na pilha de anfitrião humana. Uma Vez Que isto ocorre, o vírus torna-se tipicamente infeccioso.

Contudo, uma mudança de apenas um ácido aminado no laço de CypA pode fazer com o vírus opere o oposto de como faz normalmente, permitindo que o vírus torne-se não-infeccioso quando CypA esta presente, e torne-se infeccioso quando não há nenhum presente de CypA. Tais mudanças são chamadas do “mutações escape,” Polenova diz, porque permitem que o vírus “escape” de sua dependência em CypA.

Para dirigir dentro neste mecanismo de escape, a equipa de investigação examinou os conjuntos de variações diferentes de proteína do capsid do VIH complexed com CypA. Usando o mágica-ângulo-giro NMR, gravaram os movimentos nestes conjuntos, átomo pelo átomo, nas escalas de tempo que variam dos nanossegundos aos milissegundos, de um bilionésimos de um segundo a um milésimas de um segundo.

A equipe encontrou que uma redução nos movimentos naturais na região obrigatória devido às mutações permitiu que o vírus escapasse da dependência de CypA. as experiências NMR deGiro forneceram uma ponta de prova directa destes movimentos, gravando as mudanças nas interacções magnéticas entre núcleos. As Simulações computorizadas permitiram que a equipe visualizasse os movimentos.

Algumas parcelas da proteína do capsid não se movem de todo ou o movimento somente por pouco tempo outras parcelas submete-se aos movimentos da grande-amplitude distribuídos sobre uma vasta gama de escalas de tempo, com a região a mais dinâmica que é o laço de CypA. Polenova diz que é um pouco surpreendente que tais movimentos extensivos estam presente no capsid montado, e que esta dinâmica poderia ser detectada por NMR e por simulações computorizadas.

“É a primeira vez que o acordo quantitativo entre a experiência e a computação estêve conseguido em um estudo da dinâmica, e está excitando particularmente que este foi alcançado para um sistema tão complexo,” Polenova diz. “Nós esperamos que este trabalho pode guiar a revelação de intervenções terapêuticas novas, tais como as moléculas pequenas que serviriam como interactors com o capsid do VIH e inibiriam esta dinâmica.”

Polenova diz a equipe diversa dos pesquisadores, com experiência na virologia do VIH, biologia estrutural, biofísica e bioquímica, era crítico ao sucesso do estudo, junto com o acesso às facilidades NMR do alto-campo nacional através do Laboratório de Campo Magnético Alto Nacional. A equipe foi montada através do Centro NIH-financiado de Pittsburgh para Interacções da Proteína do VIH. Conduzido pelo Prof. Angela Gronenborn, o centro reune cientistas e facilidades do alto-calibre para explicar as interacções de proteínas do VIH com factores da pilha de anfitrião.

Source: Universidade de Delaware