Palbociclib e a combinação do paclitaxel encolhem o paciente dos tumores dentro - com cancro da mama do positivo do ER

Combinar o palbociclib novo da droga de cancro da mama com o paclitaxel (Taxol) encolheu tumores ao quase meio do paciente com cancro da mama (ER) positivo do hormona-receptor, de acordo com a pesquisa nova da Faculdade de Medicina de Perelman na Universidade da Pensilvânia. Os resultados serão apresentados sábado no simpósio 2015 do cancro da mama de San Antonio (P6-13-08 abstrato). Um segundo estudo (P4-13-04 abstrato), para ser apresentado sexta-feira fornece indícios novos a como o cancro da mama desenvolve a resistência ao palbociclib, uma ocorrência comum entre muitos pacientes que tomam a droga.

Os “resultados do primeiro estudo encontraram que o palbociclib e o paclitaxel podem com segurança ser combinados em uma programação de dose alterna,” disseram Angela DeMichele, DM, MSCE, Alan e professor adjunto de Jill Miller na excelência do cancro da mama no centro do cancro do Abramson de Penn, e no autor superior no estudo. “A taxa que de resposta alta nós vimos sugere que esta combinação possa manter benefícios para pacientes sobre o paclitaxel sozinhos. Baseado nestes resultados, um ensaio clínico maior para determinar os benefícios é justificado.”

Uma terapia complementar

Palbociclib visa a divisão rápida de pilhas do tumor inibindo a actividade das enzimas CDK4 e CDK6, que ajudam a conduzir a divisão de pilha e upregulated na maioria de cancros. Os pesquisadores suspeitaram que o mecanismo original dos palbociclib da acção pode lhe fazer um bom sócio para outras drogas de cancro da mama tais como o paclitaxel, que mata dividir pilhas em algum ponto no processo da divisão de pilha (igualmente conhecido como de “o ciclo pilha”). Palbociclib para eficazmente o ciclo de pilha antes que aponta, e assim em princípio pode sincronizar células cancerosas em uma maneira que as faça mais vulneráveis a uma dose pròxima seguinte do paclitaxel.

Para começar a testar este conceito na clínica, no DeMichele e nos colegas, incluindo o autor principal Amy S. Clark, DM, MSCE, um professor adjunto da Hematologia-Oncologia no centro do cancro de Abramson, tratado 27 pacientes de cancro da mama com as doses alternas do palbociclib - diário administrado por vários dias em um momento - e paclitaxel administrado uma vez pela semana. Os pesquisadores estabeleceram-se finalmente em uma dose óptima do palbociclib de magnésio 75 pelo dia, combinada com uma dose padrão do paclitaxel.

O alvo principal do estudo era determinar se este dose alterna das duas drogas é seguro bastante de se usar em experimentações em maior escala. Os resultados sugerem que este pareça ser o caso. Embora a maioria de participantes desenvolveram a condição da contagem da baixo-branco-sangue-pilha conhecida como o neutropenia, um efeito secundário comum do palbociclib e do outro chemo droga-se, DeMichele diz no general que não era perigoso. Alguns participantes tiveram suas doses do palbociclib abaixadas em conseqüência da circunstância.

Embora a experimentação não fosse projectada testar se a combinação é mais eficaz contra tumores do peito do que o paclitaxel, as respostas dos pacientes eram prometedoras. Encolhimento ou desaparecimento a longo prazo quase parcialmente mostrado de tumores detectáveis. “A taxa de resposta parcial ou completa entre a toda a população era 12 de 27, ou 44 por cento, e quatro pacientes adicionais conseguiram a doença estável por seis meses ou mais longo,” Clark disse.

“Que pareceu melhor do que o que nós esperaríamos do paclitaxel apenas, mas a única maneira de conhecer a diferença é com certeza com um ensaio clínico randomized da combinação contra a única droga,” DeMichele disse.

A equipe espera agora estabelecer tal experimentação. Igualmente planeiam uma experimentação similar usando CDK4/6 um inibidor recentemente desenvolvido, o ribociclib de Novartis.

Indícios à resistência

Em um estudo relacionado, DeMichele e seus colegas, colaborando com uma equipe no fabricante Pfizer dos palbociclib, procuraram indícios moleculars a como o cancro da mama desenvolve a resistência à droga. Examinando as amostras tomadas de um paciente com o curso de seu tratamento com palbociclib, a equipe encontrou que como os tumores se tornaram resistentes, as pilhas dobrado mais do que sua expressão de diversos genes decondução, incluindo PLK1, TOP2A, CDK1, e BUB1. Os estudos do prato do laboratório das pilhas do tumor que desenvolvem a resistência ao palbociclib revelaram mudanças similares.

O estudo focalizou em um paciente da medicina de Penn que fosse diagnosticado primeiramente com cancro da mama em 1999. Após mais do que uma década de terapias padrão, o cancro do paciente foi encontrado para ter progredido em 2010. Como parte de um ensaio clínico mais adiantado, começou o tratamento com o palbociclib. A droga fez com que o tumor da mulher encolhesse, e seu cancro permaneceu progressão-livre por quase três anos, até que uma lesão de pele metastática estêve detectada em 2013.

Notàvel, as células cancerosas resistentes não pareceram ter perdido a actividade do supressor RB1 do tumor--um mecanismo potencial da resistência desde que as enzimas CDK4 e CDK6 conduzem a divisão de pilha na parte suprimindo RB1. A análise igualmente ordenou para fora diversos outros mecanismos suspeitados que incluem alterações aos genes CDK4/6 e aos genes do receptor da hormona estrogénica.

“Parece que quando a droga obstruir dois motoristas importantes do pilha-ciclo, CDK4 e CDK6, outros genes do ciclo de pilha podem compensar com níveis aumentados da expressão para permitir pilhas do tumor de começar dividir-se outra vez,” DeMichele disse. “Que sugere que nós possamos poder impedir esta resistência adicionando uma droga que obstrua estes outros motoristas do pilha-ciclo.”

Source:

University of Pennsylvania School of Medicine