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Les protéines de TET ont dû mettre à jour l'instabilité de génome, disent des chercheurs

Des membres de la famille de TET (abréviation ten-eleven la translocation) ont été connus pour fonctionner comme suppresseurs de tumeur depuis de nombreuses années, mais comment ils maintiennent un couvercle sur la prolifération cellulaire excessive des cellules cancéreuses était resté incertain. Maintenant, les chercheurs à l'institut de La Jolla pour l'allergie et l'immunologie expliquent que les protéines de TET constituent collectivement une classe importante des suppresseurs de tumeur et sont exigées pour mettre à jour l'instabilité de génome.

L'étude, publiée dans l'édition actuelle des transmissions de nature, prouve que les souris manquant de Tet2 et de Tet3 développent rapidement une forme agressive de leucémie myéloïde. « Nous avons retiré Tet2 et Tet3 en injectant les souris avec les produits chimiques qui ont intensément effacé leurs gènes, après quoi nous pourrions voir des signes de cancer dans une semaine et d'un véritable cancer transmissible en quatre semaines, » dit l'auteur Anjana supérieur Rao, Ph.D., un professeur dans la Division de l'institut de la signalisation et de l'expression du gène qui a abouti l'étude. « Ceci montre que la TET-perte de fonctionnement a directement entraîné la malignité. »

Le codage de gène pour Tet2 est fréquemment subi une mutation dans les patients présentant des malignités myéloïdes, un cancer d'un type des globules blancs, et même sans mutations Tet2, beaucoup de cancers myéloïdes humains manifestent le fonctionnement inférieur de TET comme Rao et son équipe avaient montré dans une étude plus tôt (Ko et autres, nature 2010.) « Le même est vrai pour beaucoup d'autres types de cancers, » dit le co-auteur de l'étude Myunggon Ko, Ph.D., ancien un chercheur post-doctoral dans le laboratoire de Rao et maintenant un professeur adjoint à l'institut national d'Ulsan de la science et technologie à Ulsan, Corée. « Nos caractéristiques impliquent ainsi que le fonctionnement de TET est susceptible d'être important pour éviter non seulement les cancers myéloïdes, mais également potentiellement d'autres types de cancers. »

Les membres de la famille de TET des enzymes aident à récrire l'epigenome, la couche de réglementation de modifications chimiques qui se repose placé sur le génome et les aides déterminent l'activité de gène sans changer les lettres de l'ADN. Particulièrement, les enzymes de TET convertissent une forme modifiée de cytosine, une des quatre bases de l'ADN, le methylcytosine 5 appelé (5mC) en hydroxymethylcytosine 5 (5hmC) et d'autres formes de methylcytosine oxydé. Ensemble ces formes oxydées de 5mC facilitent le demethylation d'ADN mais sont également importantes de leur propre chef.

« Nos découvertes indiquent que la perte de fonctionnement de TET contribue à biaiser des cellules souche en faveur de former les cellules myéloïdes au-dessus d'autres types de globule sanguin en réglant l'expression des gènes de lignée-détail, » dit Ko. « Étonnant, bien que la méthylation de cytosine ait été longtemps pensée pour empêcher l'activité des gènes, il n'y avait aucune corrélation claire entre la méthylation d'ADN et l'expression du gène. Elles étaient indépendamment réglées et nous pouvons devoir changer notre vue au sujet du rapport entre la méthylation d'ADN et l'expression du gène. » Rao ajoute, « une possibilité est que le facteur de précipitation est perte de methylcytosines oxydés plutôt que des changements de méthylation d'ADN en soi. »

Effaçant juste un des trois membres de la famille de TET (Tet1, Tet2 et Tet3)--bien qu'insuffisant pour induire la véritable leucémie dans un système modèle--mène à l'extension des cellules souche qui provoquent tous les globules sanguins. Ce procédé est aggravé en cellules souche avec le fonctionnement plus sévèrement nui de TET, comme cela vu dans cette étude chez les souris manquant de Tet2 et de Tet3. La capacité pour le renouvellement automatique est améliorée et les cellules différencient préférentiellement dans des cellules appartenant à la lignée myéloïde, telle que des macrophages et des neutrophiles.

Les chercheurs ont également observé un handicap intense du réglage des dégâts d'ADN, qui propose un rôle majeur pour des protéines de TET dans la stabilité de mise à jour de génome. La « instabilité de génome est une caractéristique de définition de la plupart des cancers et un résultat direct de réglage défectueux des dégâts d'ADN, » dit Ko. « Ce qui nous ne savons pas encore est comment la perte de TET de fonctionnement aboutit le réglage nui des dégâts d'ADN. »

Source:

La Jolla Institute for Allergy and Immunology