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Le proteine di TET hanno dovuto mantenere l'instabilità del genoma, dicono i ricercatori

I membri della famiglia di TET (breve per ten-eleven lo spostamento) sono stati conosciuti per funzionare per molti anni come soppressori del tumore, ma come tengono un coperchio sulla proliferazione incontrollata delle cellule delle cellule tumorali era rimanere incerto. Ora, i ricercatori all'istituto di La Jolla per l'allergia e l'immunologia dimostrano che le proteine di TET costituiscono collettivamente una classe importante di soppressori del tumore e sono richieste per mantenere l'instabilità del genoma.

Lo studio, pubblicato nell'edizione corrente delle comunicazioni della natura, indica che i mouse che mancano sia di Tet2 che di Tet3 sviluppano rapido un modulo aggressivo della leucemia mieloide. “Abbiamo eliminato Tet2 e Tet3 iniettando i mouse con i prodotti chimici che acutamente hanno cancellato i loro geni, dopo di che potremmo vedere i segni di cancro in una settimana e di un cancro ereditario completo in quattro settimane,„ dice l'autore Anjana senior Rao, il Ph.D., un professore nella divisione dell'istituto della segnalazione e dell'espressione genica che piombo lo studio. “Questo prova che la TET-perdita di funzione direttamente ha causato la malignità.„

La codifica del gene per Tet2 è subita una mutazione frequentemente in pazienti con le malignità mieloidi, un cancro di un tipo dei globuli bianchi e perfino senza mutazioni Tet2, molti cancri mieloidi umani video la funzione bassa di TET Rao ed il suo gruppo avevano indicato in uno studio più iniziale (Ko et al., natura 2010.) “Lo stesso è vero per molti altri tipi di cancri,„ dice il co-author Myunggon Ko dello studio, il Ph.D., precedentemente un ricercatore postdottorale nel laboratorio di Rao ed ora un assistente universitario all'istituto nazionale di Ulsan di scienza e tecnologia a Ulsan, Corea. “I nostri dati implicano così che la funzione di TET sia probabile essere importante per impedire non solo i cancri mieloidi, ma anche potenzialmente altri tipi di cancri.„

I membri della famiglia di TET degli enzimi contribuiscono a riscrivere il epigenome, il livello regolatore di modifiche chimiche che si siede in cima al genoma e le guide determinano l'attività di gene senza cambiare le lettere di DNA. Specificamente, gli enzimi di TET convertono un modulo modificato di citosina, una delle quattro basi di DNA, chiamate 5 methylcytosine (5mC) 5 in hydroxymethylcytosine (5hmC) ed altri moduli del methylcytosine ossidato. Questi moduli ossidati di 5mC facilitano insieme il demethylation del DNA ma sono egualmente importanti nel loro diritto.

“I nostri risultati indicano che la perdita di funzione di TET contribuisce a distorcere le cellule staminali di sangue a favore della formazione delle celle mieloidi sopra altri tipi del globulo regolamentando l'espressione dei geni stirpe-specifici,„ dice Ko. “Sorprendente, sebbene la metilazione della citosina lungamente fosse stata pensata per inibire l'attività dei geni, non c'era chiara correlazione fra metilazione del DNA e espressione genica. Erano indipendente controllate e possiamo dovere cambiare il nostro punto di vista circa la relazione fra metilazione del DNA e espressione genica.„ Rao aggiunge, “una possibilità è che il fattore di precipitazione è perdita di methylcytosines ossidati piuttosto che i cambiamenti nella metilazione del DNA di per sé.„

Cancellando appena uno dei tre membri della famiglia di TET (Tet1, Tet2 e Tet3)--sebbene insufficiente per indurre leucemia completa in un sistema-modello--piombo all'espansione delle cellule staminali che provocano tutti i globuli. Questo trattamento è esacerbato in cellule staminali con la funzione più severamente alterata di TET, come quello veduto in questo studio in mouse che mancano sia di Tet2 che di Tet3. La capacità per il auto-rinnovo è migliorata e le celle si differenziano preferenziale nelle celle che appartengono allo stirpe mieloide, quali i macrofagi ed i neutrofili.

I ricercatori egualmente hanno osservato un forte danno della riparazione di danno del DNA, che suggerisce un ruolo importante per le proteine di TET nella stabilità di mantenimento del genoma. “L'instabilità del genoma è una caratteristica di definizione della maggior parte dei cancri e un risultato diretto della riparazione difettosa di danno del DNA,„ dice Ko. “Che cosa non sappiamo ancora è come la perdita di TET di funzione piombo la riparazione alterata di danno del DNA.„

Source:

La Jolla Institute for Allergy and Immunology