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As proteínas de TET necessários para manter a instabilidade do genoma, dizem pesquisadores

Os membros da família de TET (curto para ten-eleven a translocação) foram conhecidos para funcionar por muitos anos como supressores do tumor, mas como se mantêm uma tampa na proliferação de pilha descontrolada das células cancerosas tinha permanecido incerta. Agora, os pesquisadores no instituto de La Jolla para a alergia e a imunologia demonstram que as proteínas de TET constituem colectivamente uma classe principal de supressores do tumor e estão exigidas para manter a instabilidade do genoma.

O estudo, publicado na edição actual de comunicações da natureza, mostra que os ratos que faltam Tet2 e Tet3 desenvolvem ràpida um formulário agressivo da leucemia mielóide. “Nós removemos Tet2 e Tet3 injetando os ratos com os produtos químicos que suprimiram aguda de seus genes, depois do qual nós poderíamos ver sinais do cancro em uma semana e de um cancro transmissível desenvolvido em quatro semanas,” diz autor Anjana superior Rao, Ph.D., um professor na divisão do instituto da sinalização e da expressão genética que conduziu o estudo. “Isto mostra que a TET-perda de função causou directamente a malignidade.”

A codificação do gene para Tet2 é transformada freqüentemente nos pacientes com malignidades mielóides, um cancro de um tipo dos glóbulos brancos, e mesmo sem mutações Tet2, muitos cancros mielóides humanos indicam a baixa função de TET como Rao e sua equipe tinham mostrado em um estudo mais adiantado (Ko e outros, natureza 2010.) “O mesmo é verdadeiro para muitos outros tipos de cancros,” diz o co-autor Myunggon Ko, Ph.D., anteriormente um pesquisador pos-doctoral no laboratório de Rao e agora um professor adjunto do estudo no instituto nacional de Ulsan da ciência e da tecnologia em Ulsan, Coreia. “Assim nossos dados implicam que a função de TET é provável ser importante para impedir não somente cancros mielóides, mas igualmente potencial outros tipos de cancros.”

Os membros da família de TET das enzimas ajudam a reescrever o epigenome, a camada reguladora de alterações químicas que se senta sobre o genoma e as ajudas determinam a actividade de gene sem mudar as letras do ADN. Especificamente, as enzimas de TET convertem um formulário alterado do cytosine, uma das quatro bases do ADN, chamadas o methylcytosine 5 (5mC) ao hydroxymethylcytosine 5 (5hmC) e os outros formulários do methylcytosine oxidado. Junto estes formulários oxidados de 5mC facilitam o demethylation do ADN mas são igualmente importantes no seu próprio direito.

“Nossos resultados indicam que a perda de função de TET contribui a enviesar células estaminais de sangue em favor de formar pilhas mielóides sobre outros tipos do glóbulo regulando a expressão de genes linhagem-específicos,” dizem Ko. “Surpreendentemente, embora o methylation do cytosine fosse pensado por muito tempo para inibir a actividade dos genes, não havia nenhuma correlação clara entre o methylation do ADN e a expressão genética. Eram independente controlados e nós podemos ter que mudar nossa opinião sobre a relação entre o methylation do ADN e a expressão genética.” Rao adiciona, “uma possibilidade é que o factor de precipitação é perda de methylcytosines oxidados um pouco do que mudanças no methylation do ADN por si mesmo.”

Suprimindo de apenas um dos três membros da família de TET (Tet1, Tet2 e Tet3)--embora insuficiente para induzir a leucemia desenvolvida em um sistema modelo--conduz à expansão das células estaminais que causam todos os glóbulos. Este processo é agravado nas células estaminais com função mais severamente danificada de TET, tal como aquele considerado neste estudo nos ratos que faltam Tet2 e Tet3. A capacidade para a auto-renovação é aumentada e as pilhas diferenciam-se preferencial nas pilhas que pertencem à linhagem mielóide, tal como macrófagos e neutrófilo.

Os pesquisadores igualmente observaram um prejuízo forte do reparo de dano do ADN, que sugere um papel importante para proteínas de TET na estabilidade de manutenção do genoma. Do “a instabilidade genoma é uma característica de definição da maioria de cancros e um resultado directo do reparo defeituoso de dano do ADN,” diz Ko. “O que nós não sabemos ainda é como a perda de TET de função conduz o reparo danificado de dano do ADN.”

Source:

La Jolla Institute for Allergy and Immunology