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Las proteínas de TET necesitaron mantener inestabilidad del genoma, dicen a investigadores

Han conocido a las piezas de la familia de TET (corto para ten-eleven el desplazamiento) para funcionar como los supresores del tumor durante muchos años, pero cómo guardan una tapa en la proliferación de célula incontrolada de células cancerosas había seguido siendo incierta. Ahora, los investigadores en el instituto de La Jolla para la alergia y la inmunología demuestran que las proteínas de TET constituyen colectivamente una clase importante de los supresores del tumor y están requeridas para mantener inestabilidad del genoma.

El estudio, publicado en la edición actual de las comunicaciones de la naturaleza, muestra que los ratones que faltan Tet2 y Tet3 desarrollan rápidamente una forma agresiva de la leucemia mieloide. “Quitamos Tet2 y Tet3 inyectando los ratones con las substancias químicas que suprimieron agudo sus genes, después de lo cual podríamos ver signos del cáncer en una semana y de un verdadero cáncer transmisible en cuatro semanas,” dice autor a Anjana mayor Rao, Ph.D., profesor en la división del instituto de transmisión de señales y de expresión génica que llevó el estudio. “Esto prueba que la TET-baja de la función causó directamente la malignidad.”

La codificación del gen para Tet2 se transforma con frecuencia en los pacientes con malignidades mieloides, un cáncer de un tipo de glóbulos blancos, e incluso sin las mutaciones Tet2, muchos cánceres mieloides humanos visualizan la función inferior de TET como Rao y sus personas habían mostrado en un estudio anterior (Ko y otros, naturaleza 2010.) “Lo mismo es verdad para muchos otros tipos de cánceres,” dice al co-autor Myunggon Ko, Ph.D., antes investigador postdoctoral en el laboratorio de Rao y ahora profesor adjunto del estudio en el instituto nacional de Ulsan de la ciencia y de la tecnología en Ulsan, Corea. “Nuestros datos implican así que la función de TET es probable ser importante para prevenir no sólo cánceres mieloides, pero también potencialmente otros tipos de cánceres.”

Las piezas de la familia de TET de enzimas ayudan a reescribir el epigenome, la capa reguladora de modificaciones químicas que se sienta encima del genoma y las ayudas determinan actividad de gen sin el cambio de las cartas de la DNA. Específicamente, las enzimas de TET convierten una forma modificada de la citosina, una de las cuatro bases de la DNA, llamadas el methylcytosine 5 (5mC) al hydroxymethylcytosine 5 (5hmC) y otras formas del methylcytosine oxidado. Juntas estas formas oxidadas de 5mC facilitan el demethylation de la DNA pero son también importantes por derecho propio.

“Nuestras conclusión indican que la baja de la función de TET contribuye a sesgar a las células madres de sangre a favor de formar las células mieloides sobre otros tipos del glóbulo regulando la expresión de genes linaje-específicos,” dicen Ko. “, Aunque la metilación de la citosina se haya pensado de largo para inhibir la actividad de genes, no había asombrosamente correlación sin obstrucción entre la metilación de la DNA y la expresión génica. Eran independientemente controladas y podemos tener que cambiar nuestra opinión sobre la relación entre la metilación de la DNA y la expresión génica.” Rao agrega, “una posibilidad es que el factor de precipitación es baja de methylcytosines oxidados bastante que cambios en la metilación de la DNA por sí mismo.”

Suprimiendo apenas uno de las tres piezas de la familia de TET (Tet1, Tet2 y Tet3)--aunque sea escaso para inducir verdadera leucemia en un sistema modelo--lleva a la extensión de las células madres que dan lugar a todos los glóbulos. Este proceso se exacerba en células madres con la función más seriamente empeorada de TET, tal como eso considerada en este estudio en los ratones que faltan Tet2 y Tet3. La capacidad para la uno mismo-renovación se aumenta y las células distinguen preferencial en las células que pertenecen al linaje mieloide, tal como macrófagos y neutrófilos.

Los investigadores también observaron una debilitación fuerte de la reparación del daño de la DNA, que sugiere un papel importante de proteínas de TET en estabilidad del genoma que mantiene. La “inestabilidad del genoma es una característica de definición de la mayoría de los cánceres y un resultado directo de la reparación defectuosa del daño de la DNA,” dice Ko. “Qué no sabemos todavía es cómo la baja de TET de la función lleva la reparación empeorada del daño de la DNA.”

Source:

La Jolla Institute for Allergy and Immunology