Gène Shank3 lié à l'autisme et à la schizophrénie

Bien qu'on le sache que les troubles psychiatriques ont une composante génétique intense, le démêlement de l'âme des gènes contribuant à chaque maladie est une tâche effrayante. Les scientifiques ont trouvé des centaines de gènes qui sont subis une mutation dans les patients présentant des troubles tels que l'autisme, mais chaque patient a habituellement seulement une poignée de ces variations.

Pour compliquer davantage des sujets, certains de ces gènes contribuent à plus d'un trouble. Un tel gène, connu sous le nom de Shank3, a été lié à l'autisme et à la schizophrénie.

Les neurologistes de MIT ont maintenant jeté une certaine lumière sur la façon dont un gène unique peut jouer un rôle dans la plus d'une maladie. Dans une étude étant évident dans l'édition en ligne du 10 décembre du neurone, ils ont indiqué que deux mutations différentes du gène Shank3 produisent quelques effets moléculaires et comportementaux distincts chez les souris.

« Cette étude donne un aperçu dans le mécanisme par lequel les différentes mutations dans le même gène peuvent entraîner des défectuosités distinctes dans le cerveau, et peut aider à expliquer comment elles peuvent contribuer à différents troubles, » dit Guoping Feng, James W. et le professeur de Patricia Poitras de la neurologie au MIT, un membre de l'institut de McGovern du MIT pour la recherche de cerveau, un membre du centre de Stanley pour la recherche psychiatrique à l'institut grand, et l'auteur supérieur de l'étude.

Les découvertes proposent également que cela le recensement des circuits de cerveau affectés par des gènes mutés liés à la maladie psychiatrique pourrait aider des scientifiques à développer des demandes de règlement plus personnalisées pour des patients à l'avenir, Feng dit.

Les auteurs importants du papier sont scientifique Yang Zhou de recherches d'institut de McGovern, étudiants de troisième cycle Tobias Kaiser et Xiangyu Zhang, et société apparentée Patricia Monteiro de recherches.

Transmission abrupte

La protéine codée par Shank3 est trouvée dans les synapses -- les jonctions entre les neurones qui leur permettent de communiquer les uns avec les autres. Shank3 est une protéine d'échafaudage, signifiant qu'il aide à dispenser des centaines d'autres protéines groupées sur la membrane cellulaire postsynaptic, qui sont exigées pour combiner la réaction des cellules aux signes de la cellule présynaptique.

En 2011, Feng et collègues ont prouvé qu'en effaçant Shank3 chez les souris ils pourraient induire deux des traits les plus courants de l'autisme -- manière d'éviter d'interaction sociale, et compulsif, comportement répétitif. Une année plus tôt, chercheurs à l'université de Montréal a recensé une mutation Shank3 dans les patients souffrant de la schizophrénie, qui est caractérisée par des hallucinations, handicap cognitif, et comportement social anormal.

Feng a voulu découvrir comment ces deux mutations différentes dans le gène Shank3 pourraient jouer un rôle dans de tels différents troubles. Pour faire cela, lui et ses collègues ont conçu des souris avec chacune des deux mutations : Les effets de la mutation liés à la schizophrénie dans une version tronquée de la protéine Shank3, alors que la mutation autisme-jointe mène à une perte totale de la protéine Shank3.

Comportemental, les souris ont partagé beaucoup de défectuosités, y compris l'inquiétude intense. Cependant, les souris avec la mutation d'autisme ont eu le comportement compulsif très intense, manifesté par le toilettage excessif, qui a été rarement vu chez les souris avec la mutation de schizophrénie.

Chez les souris avec la mutation de schizophrénie, les chercheurs ont vu un type de comportement connu sous le nom de dominance sociale. Ces souris ont garni les favoris et la pilosité faciale des souris génétiquement normales partageant leurs cages, jusqu'à un degré extrême. C'est une voie typique pour que les souris manifestent leur dominance sociale, Feng dit.

En activant les mutations dans différentes parties du cerveau et à différents stades de développement, les chercheurs ont constaté que les deux mutations ont affecté des circuits de cerveau dans différentes voies. La mutation d'autisme a exercé ses effets tôt à l'étude, principalement dans une partie du cerveau connu sous le nom de striatum, qui est impliqué dans la planification de combinaison de moteur, la motivation, et le comportement habituel. Feng croit que la perturbation des synapses dans le striatum contribue au comportement compulsif vu chez ces souris.

Chez les souris transportant la mutation schizophrénie-associée, le développement précoce était normale, proposant que Shank3 tronqué puisse adéquat compléter pour la version normale pendant cette étape. Cependant, plus tard dans la durée, la version tronquée de Shank3 a nui des fonctionnements et des liens synaptiques dans le cortex du cerveau, où les fonctionnements exécutifs tels que la pensée et la planification se produisent. Ceci propose que différents segments de la protéine -- y compris l'extension qui est manquante dans la mutation schizophrénie-jointe -- peut être essentiel pour différents rôles, Feng dit.

Modélisation de la maladie

Bien que seulement un petit pourcentage des patients d'autisme aient des mutations dans Shank3, beaucoup d'autres protéines synaptiques variables ont été associées au trouble. Les futures études devraient aider à indiquer plus au sujet du rôle des nombreux gènes et les mutations qui contribuent à l'autisme et à d'autres troubles, Feng dit. Seul Shank3 a au moins 40 mutations recensées, il dit.

« Nous ne pouvons pas les considérer comme étant toutes les mêmes, » il dit. « Il est critique de modéliser réellement ces maladies, imitant avec précision chaque mutation humaine. »

Compréhension exact comment ces circuits de cerveau d'influence de mutations devraient aider des chercheurs à développer les médicaments qui visent ces circuits et les apparient avec les patients qui bénéficieraient les la plupart, Feng dit, d'ajouter qu'énormément de travail doit être effectué pour obtenir à cette remarque.

Son laboratoire vérifie maintenant ce qui se produit aux parties du développement des souris avec la mutation Shank3 liée à l'autisme, et si un quelconque de ces effets peut être renversé pendant développement ou plus tard dans la durée.

Source:

Massachusetts Institute of Technology