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Gene Shank3 collegato sia ad autismo che a schizofrenia

Sebbene sia conosciuto che i disordini psichiatrici hanno una forte componente genetica, districare il Web dei geni che contribuiscono ad ogni malattia è un compito spaventoso. Gli scienziati hanno trovato le centinaia di geni che sono subiti una mutazione in pazienti con i disordini quale autismo, ma ogni paziente ha solitamente soltanto una manciata di queste variazioni.

Per più ulteriormente complicare gli argomenti, alcuni di questi geni contribuiscono a più di un disordine. Un tale gene, conosciuto come Shank3, è stato collegato sia ad autismo che alla schizofrenia.

I neuroscenziati del MIT ora hanno fatto un certo indicatore luminoso su come un singolo gene può svolgere un ruolo in più di una malattia. In uno studio che sembra nell'edizione online del 10 dicembre del neurone, hanno rivelato che due mutazioni differenti del gene Shank3 producessero alcuni effetti molecolari e comportamentistici distinti in mouse.

“Questo studio dà un'occhiata nel meccanismo da cui le mutazioni differenti all'interno dello stesso gene possono causare i difetti distinti nel cervello e può contribuire a spiegare come possono contribuire ai disordini differenti,„ dice Guoping Feng, il James W. e professore di Patricia Poitras della neuroscienza al MIT, un membro dell'istituto del McGovern del MIT per la ricerca del cervello, un membro del centro di Stanley per la ricerca psichiatrica al vasto istituto e l'autore senior dello studio.

I risultati egualmente suggeriscono che quello identificare i circuiti del cervello influenzati dai geni mutati collegati alla malattia psichiatrica potrebbe aiutare gli scienziati a sviluppare i trattamenti più personali per i pazienti in futuro, Feng dice.

Gli autori principali del documento sono ricercatore dell'istituto di McGovern Yang Zhou, dottorandi Tobias Kaiser e Xiangyu Zhang e filiale Patricia Monteiro della ricerca.

Comunicazione interrotta

La proteina codificata da Shank3 è trovata nelle sinapsi -- le giunzioni fra i neuroni che li permettono di comunicare a vicenda. Shank3 è una proteina dell'impalcatura, significante che contribuisce ad organizzare le centinaia di altre proteine ragruppate sulla membrana cellulare postsinaptica, che sono richieste per coordinare la risposta delle cellule ai segnali dalla cella presinaptica.

Nel 2011, Feng ed i colleghi hanno indicato che cancellando Shank3 in mouse potrebbero indurre due dei tratti più comuni di autismo -- evitare interazione sociale e comportamento compulsivo e ripetitivo. Un anno più in anticipo, ricercatori all'università di Montreal ha identificato una mutazione Shank3 in pazienti che soffrono dalla schizofrenia, che è caratterizzata dalle allucinazioni, dal danno conoscitivo e dal comportamento sociale anormale.

Feng ha voluto scoprire come queste due mutazioni differenti nel gene Shank3 potrebbero svolgere un ruolo in tali disordini differenti. Per fare quello, lui ed i suoi colleghi hanno costruito i mouse con ciascuna delle due mutazioni: La mutazione in relazione con lo schizofrenia provoca una versione tronca della proteina Shank3, mentre la mutazione autismo-collegata piombo ad una perdita totale della proteina Shank3.

Relativamente al comportamento, i mouse hanno diviso molti difetti, compreso forte ansia. Tuttavia, i mouse con la mutazione di autismo hanno avuti comportamento compulsivo molto forte, manifestato dall'eccessivo governare, che è stato veduto raramente in mouse con la mutazione della schizofrenia.

Nei mouse con la mutazione della schizofrenia, i ricercatori hanno veduto un tipo di comportamento conosciuto come dominanza sociale. Questi mouse hanno sistemato le basette ed i capelli facciali dei mouse geneticamente normali che dividono le loro gabbie, in misura estrema. Ciò è un modo tipico affinchè i mouse video la loro dominanza sociale, Feng dice.

Attivando le mutazioni nelle parti differenti del cervello ed alle fasi differenti dello sviluppo, i ricercatori hanno trovato che le due mutazioni hanno pregiudicato i circuiti del cervello nei modi diversi. La mutazione di autismo ha esercitato i sui effetti presto in via di sviluppo, soprattutto in una parte del cervello conosciuto come lo striatum, che è compreso nella pianificazione coordinata del motore, nella motivazione e nel comportamento abituale. Feng crede che la rottura delle sinapsi nello striatum contribuisca al comportamento compulsivo veduto in quei mouse.

In mouse che portano la mutazione schizofrenia-associata, lo sviluppo iniziale era normale, suggerente che Shank3 tronco potesse rimpiazzare adeguatamente la versione normale durante questa fase. Tuttavia, più successivamente nella vita, la versione tronca di Shank3 ha interferito con le funzioni e le connessioni sinaptiche nella corteccia del cervello, in cui le funzioni esecutive quali pensiero e la progettazione accadono. Ciò suggerisce che segmenti differenti della proteina -- compreso l'allungamento che manca nella mutazione schizofrenia-collegata -- può essere cruciale per i ruoli differenti, Feng dice.

Modellistica della malattia

Sebbene soltanto una piccola percentuale dei pazienti di autismo abbia mutazioni in Shank3, molte altre proteine sinaptiche variabili sono state associate con il disordine. Gli studi futuri dovrebbero contribuire a rivelare più circa il ruolo dei molti geni e mutazioni che contribuiscono ad autismo e ad altri disordini, Feng dice. Shank3 da solo ha almeno 40 mutazioni identificate, dice.

“Non possiamo considerarli tutte per come gli stessi,„ dice. “Realmente modellare queste malattie, imitanti precisamente ogni mutazione umana è critica.„

Comprensione esattamente come questi circuiti del cervello di influenza di mutazioni dovrebbero aiutare i ricercatori a sviluppare le droghe che mirano a quei circuiti e li abbinano con i pazienti che avvantaggierebbero la maggior parte, Feng dice, dell'aggiunta del che una somma enorme di lavoro deve essere fatta per ottenere a quel punto.

Il suo laboratorio ora sta studiando che cosa accade nelle fasi più iniziali dello sviluppo dei mouse con la mutazione in relazione con l'autismo Shank3 e se c'è ne di quegli effetti possa essere invertito durante lo sviluppo o più successivamente nella vita.

Source:

Massachusetts Institute of Technology