Gene Shank3 ligado ao autismo e à esquizofrenia

Embora se saiba que as desordens psiquiátricas têm um componente genético forte, desembaraçar a Web dos genes que contribuem a cada doença é uma tarefa intimidante. Os cientistas encontraram centenas de genes que são transformados nos pacientes com desordens tais como o autismo, mas cada paciente tem geralmente somente um punhado destas variações.

Para complicar mais matérias, alguns destes genes contribuem a mais de uma desordem. Um tal gene, conhecido como Shank3, foi ligado ao autismo e à esquizofrenia.

Os neurocientistas do MIT têm derramado agora alguma luz em como um único gene pode jogar um papel em mais de uma doença. Em um estudo que parece na edição em linha do 10 de dezembro do neurônio, revelaram que duas mutações diferentes do gene Shank3 produzem alguns efeitos moleculars e comportáveis distintos nos ratos.

“Este estudo dá um relance no mecanismo por que as mutações diferentes dentro do mesmo gene podem causar defeitos distintos no cérebro, e pode ajudar a explicar como podem contribuir às desordens diferentes,” diz Guoping Feng, o James W. e o professor de Patricia Poitras da neurociência no MIT, um membro do instituto do McGovern do MIT para a pesquisa do cérebro, um membro do centro de Stanley para a pesquisa psiquiátrica no instituto largo, e o autor superior do estudo.

Os resultados igualmente sugerem que isso identificar os circuitos do cérebro afetados pelos genes transformados ligados à doença psiquiátrica poderia ajudar cientistas a desenvolver no futuro tratamentos mais personalizados para pacientes, Feng diz.

Os autores principais do papel são cientista Yang Zhou da pesquisa do instituto de McGovern, alunos diplomados Tobias Kaiser e Xiangyu Zhang, e filial Patricia Monteiro da pesquisa.

Uma comunicação interrompida

A proteína codificada por Shank3 é encontrada nas sinapses -- as junções entre os neurônios que permitem que se comuniquem um com o otro. Shank3 é uma proteína do andaime, significando que ajuda a organizar centenas de outras proteínas aglomeradas na membrana de pilha postsynaptic, que são exigidas para coordenar a resposta da pilha aos sinais da pilha presynaptic.

Em 2011, Feng e os colegas mostraram que suprimindo Shank3 nos ratos poderiam induzir dois dos traços os mais comuns do autismo -- vacância da interacção social, e compulsive, comportamento repetitivo. Um ano mais adiantado, pesquisadores na universidade de Montreal identificou uma mutação Shank3 nos pacientes que sofrem da esquizofrenia, que é caracterizada por alucinação, pelo prejuízo cognitivo, e pelo comportamento social anormal.

Feng quis encontrar como estas duas mutações diferentes no gene Shank3 poderiam jogar um papel em tais desordens diferentes. Para fazer aquele, e seus colegas projectaram ratos com a cada um das duas mutações: A mutação esquizofrenia-relacionada conduz a uma versão truncada da proteína Shank3, quando a mutação autismo-ligada conduzir a uma perda total da proteína Shank3.

Comportàvel, os ratos compartilharam de muitos defeitos, incluindo a ansiedade forte. Contudo, os ratos com a mutação do autismo tiveram o comportamento obrigatório muito forte, manifestado pela preparação excessiva, que foi considerada raramente nos ratos com a mutação da esquizofrenia.

Nos ratos com a mutação da esquizofrenia, os pesquisadores viram um tipo de comportamento conhecido como o domínio social. Estes ratos apararam as suiças e os pêlos faciais dos ratos genetically normais que compartilham de suas gaiolas, a uma extensão extrema. Esta é uma maneira típica para que os ratos indiquem seu domínio social, Feng diz.

Ativando as mutações em partes diferentes do cérebro e em fases diferentes da revelação, os pesquisadores encontraram que as duas mutações afectaram circuitos do cérebro em maneiras diferentes. A mutação do autismo exerceu seus efeitos cedo durante o processo de desenvolvimento, primeiramente em uma parte do cérebro conhecido como o striatum, que é envolvido no planeamento de coordenação do motor, na motivação, e no comportamento habitual. Feng acredita que o rompimento das sinapses no striatum contribui ao comportamento obrigatório considerado naqueles ratos.

Nos ratos que levam a mutação esquizofrenia-associada, a revelação adiantada era normal, sugerindo que Shank3 truncado pudesse adequadamente preencher para a versão normal durante esta fase. Contudo, mais tarde na vida, a versão truncada de Shank3 interferiu com as funções e as conexões synaptic no córtice do cérebro, onde as funções executivas tais como o pensamento e o planeamento ocorrem. Isto sugere que segmentos diferentes da proteína -- incluindo o estiramento que falta na mutação esquizofrenia-ligada -- pode ser crucial para papéis diferentes, Feng diz.

Modelando a doença

Embora somente uma porcentagem pequena de pacientes do autismo tivesse mutações em Shank3, muitas outras proteínas synaptic variantes foram associadas com a desordem. Os estudos futuros devem ajudar a revelar mais sobre o papel de muitos genes e as mutações que contribuem ao autismo e às outras desordens, Feng diz. Shank3 apenas tem pelo menos 40 mutações identificadas, diz.

“Nós não podemos considerá-los todos para ser os mesmos,” diz. “Modelar realmente estas doenças, imitando precisamente cada mutação humana é crítica.”

Compreendendo exactamente como estes circuitos do cérebro da influência das mutações devem ajudar pesquisadores a desenvolver as drogas que visam aqueles circuitos e os combinam com os pacientes que beneficiariam a maioria, Feng diz, a adição de que uma quantidade enorme de trabalho precisa de ser feita para obter a esse ponto.

Seu laboratório está investigando agora o que acontecem nas fases as mais adiantadas da revelação dos ratos com a mutação Shank3 autismo-relacionada, e se alguns daqueles efeitos pode ser invertido durante revelação ou mais tarde na vida.

Source:

Massachusetts Institute of Technology