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Gen Shank3 conectado al autismo y a la esquizofrenia

Aunque se sepa que los desordenes psiquiátricos tienen un componente genético fuerte, el desenredo de la membrana de los genes que contribuyen a cada enfermedad es una tarea de enormes proporciones. Los científicos han encontrado centenares de genes que se transforman en pacientes con desordenes tales como autismo, pero cada paciente tiene generalmente solamente un puñado de estas variaciones.

Para complicar más lejos materias, algunos de estos genes contribuyen a más de un desorden. Un tal gen, conocido como Shank3, se ha conectado al autismo y a la esquizofrenia.

Los neurólogos del MIT ahora han vertido una cierta luz en cómo un único gen puede desempeñar un papel en más de una enfermedad. En un estudio que aparecía en la edición en línea del 10 de diciembre de la neurona, revelaron que dos diversas mutaciones del gen Shank3 producen algunos efectos moleculares y del comportamiento distintos en ratones.

“Este estudio da una ojeada en el mecanismo por el cual diversas mutaciones dentro del mismo gen pueden causar defectos distintos en el cerebro, y puede ayudar a explicar cómo pueden contribuir a diversos desordenes,” dice Guoping Feng, el James W. y el profesor de Patricia Poitras de la neurología en el MIT, una pieza del instituto de McGovern del MIT para la investigación del cerebro, una pieza del centro de Stanley para la investigación psiquiátrica en el instituto amplio, y al autor mayor del estudio.

Las conclusión también sugieren que eso determinar los circuitos del cerebro afectados por los genes transformados conectados a la enfermedad psiquiátrica podría ayudar a científicos a desarrollar tratamientos personalizados para los pacientes en el futuro, Feng dice.

Los autores importantes del papel son científico Yang Zhou de la investigación del instituto de McGovern, estudiantes de tercer ciclo Tobias Kaiser y Xiangyu Zhang, y afiliado Patricia Monteiro de la investigación.

Comunicación rota

La proteína codificada por Shank3 se encuentra en sinapsis -- las uniones entre las neuronas que permiten que comuniquen con uno a. Shank3 es una proteína del andamio, significando que ayuda a ordenar centenares de otras proteínas agrupadas en la membrana celular postsináptica, que se requieren para coordinar la reacción de la célula a las señales de la célula presináptica.

En 2011, Feng y los colegas mostraron que suprimiendo Shank3 en ratones podrían inducir dos de los rasgos mas comunes del autismo -- evitación de la acción recíproca social, y compulsive, comportamiento repetidor. Un año anterior, investigadores en la universidad de Montreal determinó una mutación Shank3 en los pacientes que sufrían de la esquizofrenia, que es caracterizada por alucinaciones, la debilitación cognoscitiva, y el comportamiento social anormal.

Feng quiso descubrir cómo estas dos diversas mutaciones en el gen Shank3 podrían desempeñar un papel en tales diversos desordenes. Para hacer eso, él y sus colegas dirigieron ratones con cada uno de las dos mutaciones: La mutación esquizofrenia-relacionada da lugar a una versión truncada de la proteína Shank3, mientras que la mutación autismo-conectada lleva a una baja total de la proteína Shank3.

Del comportamiento, los ratones compartieron muchos defectos, incluyendo ansiedad fuerte. Sin embargo, los ratones con la mutación del autismo tenían comportamiento obligatorio muy fuerte, manifestado por la preparación excesiva, que fue considerada raramente en ratones con la mutación de la esquizofrenia.

En los ratones con la mutación de la esquizofrenia, los investigadores vieron un tipo de comportamiento conocido como dominación social. Estos ratones ajustaron las barbas y el pelo facial de los ratones genético normales que compartían sus jaulas, a un fragmento extremo. Esto es una manera típica para que los ratones visualicen su dominación social, Feng dice.

Activando las mutaciones en diversas partes del cerebro y en diversos escenarios del revelado, los investigadores encontraron que las dos mutaciones afectaron a los circuitos del cerebro en maneras diferentes. La mutación del autismo ejerció sus efectos temprano en el revelado, sobre todo en una parte del cerebro conocido como el striatum, que está implicado en la formulación de planes del motor que coordina, el estímulo, y el comportamiento habitual. Feng cree que la desorganización de sinapsis en el striatum contribuye al comportamiento obligatorio considerado en esos ratones.

En los ratones que llevaban la mutación esquizofrenia-asociada, el revelado temprano era normal, sugiriendo que Shank3 truncado puede completar adecuadamente para la versión normal durante este escenario. Sin embargo, más adelante en vida, la versión truncada de Shank3 interfirió con funciones y conexiones sinápticas en la corteza del cerebro, donde ocurren las funciones ejecutivas tales como pensamiento y formulación de planes. Esto sugiere que diversos segmentos de la proteína -- incluyendo el alargamiento que falta en la mutación esquizofrenia-conectada -- puede ser crucial para diversos papeles, Feng dice.

Modelado de enfermedad

Aunque solamente un pequeño porcentaje de los pacientes del autismo tenga mutaciones en Shank3, muchas otras proteínas sinápticas variables se han asociado al desorden. Los estudios futuros deben ayudar a revelar más sobre el papel de los muchos genes y las mutaciones que contribuyen al autismo y a otros desordenes, Feng dice. Shank3 solamente tiene por lo menos 40 mutaciones determinadas, él dice.

“No podemos considerarlas todas para ser lo mismo,” él dice. “Modelar realmente estas enfermedades, imitando exacto cada mutación humana es crítico.”

Comprensión exactamente cómo estos circuitos del cerebro de la influencia de las mutaciones deben ayudar a investigadores a desarrollar las drogas que apuntan esos circuitos y los igualan con los pacientes que beneficiarían la mayoría, Feng dice, de agregar que una cantidad enorme de trabajo necesita ser hecha para conseguir a ese punto.

Su laboratorio ahora está investigando qué suceso en los primeros tiempos del revelado de ratones con la mutación autismo-relacionada Shank3, y si ningunos de esos efectos se puede invertir durante revelado o más adelante en vida.

Source:

Massachusetts Institute of Technology