Variation mitochondriale et grossesse viable : une entrevue avec M. Elpida Fragouli

insights from industryDr. Elpida FragouliLab Director at Reprogenetics UK

Quel rôle les mitochondries jouent-elles dans le développement d'embryon ?

Les embryons exigent des quantités d'énergie adéquates de sorte qu'ils puissent avec succès progresser par chacune de leurs divisions cellulaires.

Les mitochondries ont un fonctionnement principal pendant le développement précoce, car elles sont les fournisseurs principaux d'énergie des embryons. Elles sont également impliquées dans le contrôle d'autres processus cellulaires principaux, tels que l'apoptose, l'acide aminé et la synthèse des protéines.

Mitochondries

Est-ce que jusqu'à présent, pourquoi peu a été connu au sujet du biologique et des implications cliniques de la variation mitochondriale entre les embryons avant l'implantation ?

Jusque récemment les outils techniques nécessaires pour de telles études n'étaient pas procurables. L'élaboration des méthodes telles que l'ordonnancement de prochain rétablissement (NGS) ont rendu l'analyse détaillée (quantité et séquence) du génome mitochondrial (ADNmt) des embryons humains possible.

Pouvez-vous veuillez donner votre recherche récente dans la quantité d'ADN mitochondrial (ADNmt) dans les embryons ?

Le fonctionnement et l'expression du gène mitochondriaux corrects d'ADNmt sont critiques pendant les jours premiers de la durée. Nous avons été pour cette raison intéressés à effectuer une enquête complète sur l'ADNmt dans les embryons humains de preimplantation.

Particulièrement, nous avons examiné la présence des relations possibles entre le teneur d'ADNmt, l'âge de patiente, l'état de chromosome d'embryon, la viabilité et le potentiel d'implantation.

Supplémentaire, nous avons essayé de jeter la lumière sur l'étape pendant laquelle l'embryon commence d'abord sa propre réplication d'ADNmt.

Nous avons également effectué une analyse détaillée du génome mitochondrial recherchant des mutations, des omissions et des polymorphismes.

Cette étude a été effectuée sur des échantillons retirés de 430 embryons et un total de 240 couples ont participé. Ces couples avaient la demande de règlement d'IVF en combination avec le dépistage génétique de preimplantation (PGS)). Ils étaient Reprogenetics visé par 12 cliniques différentes d'IVF en Europe et les Etats-Unis.

Quelles étaient vos découvertes principales ?

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Nos découvertes principales étaient les suivantes :

  1. Nous avons observé statistiquement des corrélations significatives entre avancer l'âge et la quantité femelles d'ADNmt. Les embryons à la phase finale de développement avant que l'implantation se produise (étape de blastocyste) et produit par des femmes d'âge reproducteur avancé (38 ans ou plus vieux) se sont composés de plus d'ADNmt comparé aux blastocystes produits par de plus jeunes femmes (37 ans ou plus jeunes).
  2. Nous avons observé statistiquement des corrélations significatives entre le ploidy d'embryon et la quantité d'ADNmt. Chromosomiquement les embryons anormaux se sont composés de plus d'ADNmt comparé aux embryons chromosomiquement normaux. La relation entre la quantité d'ADNmt et l'incidence des anomalies chromosomiques était indépendant d'âge femelle. En d'autres termes, en n'importe quel âge femelle donné chromosomiquement les blastocystes anormaux ont consisté en moyenne en niveaux plus élevés d'ADNmt comparés chromosomiquement à la normale ceux.
  3. Nous avons observé statistiquement des corrélations significatives entre la quantité de viabilité d'embryon et de potentiel et d'ADNmt d'implantation. Chromosomiquement les embryons normaux capables de déterminer une grossesse actuelle après que la demande de règlement d'IVF se soit composée de l'ADNmt inférieur s'élève comparé aux embryons, qui n'ont pas implanté après transfert à l'utérus de la patiente.
  4. Nous avons recensé une valeur d'ADNmt de seuil au-dessus dont un embryon chromosomiquement normal était incapable de mener à une grossesse actuelle après transfert. Cette valeur de seuil était indépendant de la morphologie d'embryon ou la clinique d'IVF où les couples étaient traités.

Étiez-vous étonnée de constater que les niveaux d'ADNmt étaient plus élevés dans les embryons des femmes plus âgées ? Comment pensez-vous ceci qui trouve pouvez-vous être expliqué ?

Je n'ai pas été très étonné, comme le taux de succès d'IVF diminue spectaculaire avec l'augmentation de l'âge femelle. L'augmentation de l'ADNmt avec l'âge de avancement soulève la question de si les mitochondries et leur génome pourraient jouer un rôle direct dans le déclin de la fertilité femelle avec l'âge.

Il se peut que les niveaux élevés d'ADNmt soient indicatifs des mitochondries compromises impossibles de produire de la quantité d'énergie prévue au développement d'embryon de support. Cependant, l'évaluation du génome mitochondrial par l'intermédiaire de NGS n'a recensé aucune mutation évidente.

Il est possible que les anomalies sous-jacentes soient indépendantes de l'altération dans la séquence d'ADN. Alternativement, des quantités élevées d'ADNmt pourraient être associées aux plus grandes conditions métaboliques de l'embryon, plutôt que des organelles de fonctionnement suboptimal. Peut-être les embryons produits par des oocytes plus anciens sont sous une certaine forme de tension et ont pour cette raison de plus grands besoins en énergie. Les expériences fonctionnelles sont nécessaires afin d'aborder ces questions.

Pouvez-vous veuillez donner le seuil de quantité d'ADNmt que vous avez trouvé ? Comment est-ce que ceci a été confirmé ?

Le numéro de seuil est produit par un algorithme qui ne serait pas signicatif au lecteur. Le point clé à la note est qu'un seuil existe au-dessus d'un embryon chromosomiquement normal n'est pas capable de mener à une grossesse actuelle après transfert.

Nous avons recensé la première fois ce seuil par l'intermédiaire d'une analyse de caractéristiques rétrospective. Afin de confirmer sa valeur prévisionnelle, nous avons effectué une étude prospective sans visibilité.

Pendant cette étude, des embryons ont été sélectés pour le transfert basé sur le résultat de l'examen critique complet de chromosome (CCS) (ils étaient normaux) et après évaluation morphologique.

Nous avons par la suite analysé leur ADNmt et avons observé que tous les embryons avec des quantités d'ADNmt au-dessus du seuil précédemment déterminé n'ont pas mené aux grossesses actuelles après transfert.

Quel est hypothèse de l'embryon de quiet de `' et sont-ils vos résultats compatibles avec elle ?

Les hypothèses d'embryon de quiet de ` étaient au commencement proposées par professeur Henry Leese, et proposent que les embryons viables aient métabolisme tranquille relativement inférieur ou de ` le', alors que tels sous la tension, et du potentiel de développement réduit, tendent à être plus métaboliquement en activité.

Nos résultats peuvent être compatibles avec cette hypothèse, comme anormalement hauts niveaux d'ADNmt vus dans les embryons non viables peuvent être symptomatiques d'une certaine forme de tension que des résultats dans des besoins en énergie élevés.

Quelle valeur l'ADNmt a-t-il pu avoir pour la demande de règlement (IVF) de fécondation in vitro ?

Cette étude a recensé pour la première fois une association claire entre la quantité d'ADNmt et la capacité d'un embryon humain d'implanter dans l'utérus. La découverte d'un biomarqueur neuf de viabilité d'embryon, indépendant des évaluations normales telles que la morphologie, est un événement rare et de potentiel clinique grand.

Dans l'étude actuelle un seuil d'ADNmt dont a été déterminé, au-dessus l'échec d'implantation était 100%. La caractéristique obtenue propose que les déficits d'embryon liés à l'ADNmt élevé expliquent jusqu'à un tiers d'échecs d'implantation affectant des blastocystes diagnostiqués en tant que chromosomiquement normale.

Le seuil défini d'ADNmt ne semble pas être modifié par variation des procédés employés par différentes cliniques d'IVF, indiquant que le bilan de l'ADNmt dans les embryons pourrait former du test clinique simple, peu coûteux et largement applicable de base.

L'utilisation clinique de ce biomarqueur neuf en combination avec PGS a pu augmenter le taux de succès d'IVF d'un 10% complémentaire à cela obtenu par seul PGS.

Comment le régime de Reprogenetics établissent-ils sur ces découvertes avançant ?

Reprogenetics effectue actuel une grande (100 cycles d'IVF) étude sans visibilité de non-sélection en collaboration avec la clinique d'IVF au centre médical de NYU Langone pour évaluer davantage le régime de l'amélioration de résultats si la quantification d'ADNmt est combinée avec PGS.

Reprogenetics a également commencé à offrir ce type d'analyse d'ADNmt dans des cycles d'IVF/PGS où les embryons normaux de multiple chromosomiquement sont procurables, afin de fournir la priorité du transfert.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Les lecteurs peuvent trouver que plus d'information en notre article récent publié de recherches (Fragouli E, et autres (2015) niveaux modifiés d'ADN mitochondrial sont associés à l'âge femelle, aneuploidie, et fournir une mesure indépendante de potentiel embryonnaire d'implantation. PLoS Genet 11(6) : e1005241. doi : 10.1371/journal.pgen.1005241) et le site Web de Reprogenetics (www.reprogenetics.com)

Au sujet de M. Elpida FragouliElpida Fragouli

Elpida Fragouli a obtenu une licence en biologie moléculaire de l'université de Surrey et une qualification de maîtres dans la biologie moléculaire, les biochimies et la manipulation génétique de l'université du Sussex. Il a continué pour obtenir une deuxième maîtrise en génétique et médecine foetale de Preimplantation de centre d'enseignement supérieur Londres, suivie d'un PhD en génétique humaine.

Après l'avoir complétée des études il a exécuté la diagnose clinique au centre d'UCL pour PGD et a effectué la recherche dans la cytogénétique des oocytes humains. Il plus tard a déménagé aux Etats-Unis, prenant une position de recherches à la Faculté de Médecine d'Université de Yale. En 2007 il est revenu au R-U, et maintenant aux travaux en tant que directrice de laboratoire chez Reprogenetics R-U ainsi qu'a retenu une position de recherches à l'université d'Oxford.

Elpida a joué une fonction clé dans le développement, la validation, et l'application clinique de l'hybridation génomique comparative (CGH), la première méthode d'analyse chromosomique complète d'être largement appliqué à l'étude des embryons humains. La prolifération des techniques d'examen critique de chromosome vues au cours des dernières années doit beaucoup aux premiers travaux de l'Elpida dans cet endroit.

De la note particulière sont elle les études qui ont mis en valeur le blastocyste comme étape optimale pour l'aneuploidie examinant pour être entrepris. Son travail a mené jusqu'à présent à la caractérisation la plus détaillée des anomalies chromosomiques dans les oocytes humains et les embryons publiés.

La recherche actuelle d'Elpida intéresse l'orientation sur comprendre les mécanismes menant à l'aneuploidie, et les méthodes se développantes pour l'évaluation non envahissante et invasive des gamètes et des embryons. Il a les plus de 30 papiers pair-observés publiés et les chapitres de livre et a été le bénéficiaire des récompenses multiples pour son travail, y compris la Société-PCRS de fertilité de la Nouvelle Angleterre que le prix d'échange pour le meilleur a soumis le résumé (2007) attribué pour son travail sur CGH, le prix de la science fondamentale d'ESHRE (2011) pour son étude du transcriptome des cellules de cumulus, et prix d'ASRM SART (les 2015) pour l'évaluation du génome mitochondrial des embryons humains. Elpida est un chiffre familier aux conférences scientifiques et médicales internationales, son travail tranchant menant fréquemment aux invitations de parler.

Elpida se sent fortement au sujet de la nécessité d'améliorer l'exactitude et l'efficacité du diagnostic génétique de preimplantation (PGD). Il a également un engagement intense à l'enseignement et au partage de la connaissance scientifique. Vers cette extrémité il a passé en ligne plusieurs années sur le bureau de rédaction des tourillons scientifiques variés tels que la reproduction humaine, la reproduction humaine moléculaire, la biomédecine reproductrice, et le tourillon de la reproduction et de la génétique aidées, et enseigne et dirige les stagiaires universitaires supérieurs à l'université d'Oxford.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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