Variazione mitocondriale e gravidanza possibile: un'intervista con Dott. Elpida Fragouli

insights from industryDr. Elpida FragouliLab Director at Reprogenetics UK

Che ruolo i mitocondri svolgono nello sviluppo dell'embrione?

Gli embrioni richiedono gli importi adeguati di energia in moda da poterli progredire con successo essi con ciascuna delle loro divisioni cellulari.

I mitocondri hanno una funzione chiave durante lo sviluppo iniziale, poichè sono i fornitori principali di energia degli embrioni. Egualmente sono compresi nel regolamento di altri trattamenti cellulari chiave, quali il apoptosis, l'amminoacido e la sintesi delle proteine.

Mitocondri

Finora, perché piccolo è stato conosciuto circa le implicazioni biologiche e cliniche della variazione mitocondriale fra gli embrioni prima di impianto?

Fino ad oggi gli strumenti tecnici necessari per tali studi non erano disponibili. L'elaborazione dei metodi come ordinamento della generazione seguente (NGS) ha permesso l'analisi dettagliata (quantità e sequenza) del genoma mitocondriale (mtDNA) degli embrioni umani.

Potete descrivere prego la vostra ricerca recente sulla quantità di DNA mitocondriale (mtDNA) in embrioni?

La funzione e l'espressione genica mitocondriali corrette del mtDNA sono critiche durante i giorni primissimi di vita. Quindi siamo stati interessati ad effettuare un'indagine accurata su mtDNA negli embrioni umani di preimplantation.

Specificamente, abbiamo esaminato la presenza di relazioni possibili fra il contenuto del mtDNA, l'età paziente femminile, lo stato del cromosoma dell'embrione, l'attuabilità ed il potenziale di impianto.

Ulteriormente, abbiamo tentato di fare luce sulla fase durante cui l'embrione in primo luogo inizia la sua propria replica del mtDNA.

Egualmente abbiamo effettuato un'analisi dettagliata del genoma mitocondriale che cerca le mutazioni, le eliminazioni ed i polimorfismi.

Questo studio è stato effettuato sui campioni eliminati da 430 embrioni e complessivamente 240 coppie hanno partecipato. Queste coppie stavano avendo trattamento di IVF congiuntamente alla selezione genetica di preimplantation (PGS)). Erano Reprogenetics riferito a da 12 cliniche differenti di IVF in Europa ed in U.S.A.

Che cosa erano i vostri risultati principali?

figura di analisi del mtDNA

I nostri risultati principali erano i seguenti:

  1. Abbiamo osservato statisticamente le correlazioni significative fra l'avanzamento l'età e della quantità femminili del mtDNA. Gli embrioni allo stadio finale dello sviluppo prima che l'impianto accadesse (fase del blastocyst) e generato dalle donne dell'età riproduttiva avanzata (38 anni o più vecchi) hanno consistito di più mtDNA confrontato ai blastocysts generati dalle più giovani donne (37 anni o più giovani).
  2. Abbiamo osservato statisticamente le correlazioni significative fra il ploidy dell'embrione e la quantità del mtDNA. Gli embrioni anormali hanno consistito cromosomicamente di più mtDNA confrontato agli embrioni cromosomicamente normali. La relazione fra la quantità del mtDNA e l'incidenza di anomalie cromosomiche era indipendente dall'età femminile. Cioè tutta l'in età femminile data i blastocysts anormali sono consistito cromosomicamente in media dei livelli elevati di mtDNA confrontati cromosomicamente al normale un.
  3. Abbiamo osservato statisticamente le correlazioni significative fra la quantità di attuabilità dell'embrione e di potenziale e del mtDNA di impianto. Embrioni cromosomicamente normali capaci di instaurazione della gravidanza in corso dopo che il trattamento di IVF ha consistito degli importi più bassi del mtDNA confrontati agli embrioni, che non hanno impiantato dopo il trasferimento nell'utero del paziente femminile.
  4. Abbiamo identificato un importo del mtDNA della soglia sopra cui un embrione cromosomicamente normale era incapace di piombo ad una gravidanza in corso dopo il trasferimento. Questo importo della soglia era indipendente dalla morfologia dell'embrione o dalla clinica di IVF in cui le coppie stavano curande.

Siete stato sorpreso trovare che i livelli elevati del mtDNA erano in embrioni dalle donne più anziane? Come pensate questo che trova potete essere spiegati?

Molto non sono stato sorpreso, come l'indice di successo di IVF diminuisce drammaticamente con l'aumento dell'età femminile. L'aumento nel mtDNA con l'età d'avanzamento solleva il problema di se i mitocondri ed il loro genoma potrebbero svolgere un ruolo diretto nel declino di fertilità femminile con l'età.

Può essere che i livelli elevati del mtDNA siano indicativi dei mitocondri compromessi incapaci di generare la quantità prevista di energia per supportare lo sviluppo dell'embrione. Tuttavia, la valutazione del genoma mitocondriale via NGS non ha identificato alcune mutazioni ovvie.

È possibile che i difetti stanti alla base siano indipendenti dalle alterazioni nella sequenza del DNA. Alternativamente, le quantità elevate di mtDNA hanno potuto essere associate con i requisiti metabolici aumentati dell'embrione, piuttosto che gli organelli della funzione suboptimale. Forse gli embrioni prodotti dai più vecchi ovociti sono nell'ambito di certo modulo dello sforzo e quindi hanno più grande fabbisogno energetico. Gli esperimenti funzionali sono necessari per rivolgere queste domande.

Potete descrivere prego la soglia della quantità del mtDNA che avete trovato? Come questo è stato confermato?

Il numero della soglia è generato da un algoritmo che non sarebbe significativo al lettore. Il punto chiave alla nota è che una soglia esiste sopra un embrione cromosomicamente normale non è capace di piombo ad una gravidanza in corso dopo il trasferimento.

In primo luogo abbiamo identificato questa soglia via un'analisi di dati retrospettiva. Per confermare il suo valore predittivo, abbiamo effettuato uno studio prospettivo accecato.

Durante questo studio, gli embrioni sono stati selezionati per il trasferimento basato sul risultato della selezione completa del cromosoma (CCS) (erano normali) e dopo la valutazione morfologica.

Successivamente abbiamo analizzato il loro mtDNA ed abbiamo osservato che tutti gli embrioni con le quantità del mtDNA sopra la soglia precedentemente stabilita non non piombo alle gravidanze in corso dopo il trasferimento.

Che cosa è ipotesi del ` dell'embrione di quiete' e sono i vostri risultati coerenti con?

L'ipotesi dell'embrione di quiete del `' inizialmente è stata proposta dal professor Henry Leese e suggerisce che gli embrioni possibili avessero metabolismo calmo ` o relativamente più basso', mentre quelli nell'ambito dello sforzo e di potenziale inerente allo sviluppo diminuito, tendono più metabolicamente ad essere attivo.

I nostri risultati possono essere coerenti con questa ipotesi, come anormalmente gli alti livelli di mtDNA veduti in embrioni non vitali possono essere sintomatici di certo modulo dello sforzo che risultati nel fabbisogno energetico elevato.

Che valore ha potuto il mtDNA avere per il trattamento di fertilizzazione (IVF) in vitro?

Questo studio ha identificato per la prima volta una chiara associazione fra la quantità del mtDNA e la capacità di embrione umano impiantare nell'utero. La scoperta di nuovo biomarcatore di attuabilità dell'embrione, indipendente dalle valutazioni standard quale la morfologia, è un evento raro e di grande potenziale clinico.

Nello studio corrente una soglia del mtDNA è stata stabilita, sopra cui l'errore di impianto era 100%. I dati ottenuti suggeriscono che le carenze dell'embrione connesse con mtDNA elevato spieghino fino a un terzo degli errori di impianto che pregiudicano i blastocysts diagnosticati cromosomicamente come normale.

La soglia definita del mtDNA non sembra essere alterata tramite la variazione nei trattamenti usati dalle cliniche differenti di IVF, indicanti che la valutazione di mtDNA in embrioni potrebbe formare di una prova clinica semplice, economica ed ampiamente applicabile di base.

L'uso clinico di questo nuovo biomarcatore congiuntamente a PGS ha potuto aumentare l'indice di successo di IVF di un 10% supplementare a quello ottenuto da PGS da solo.

Come la pianificazione di Reprogenetics costruisce sopra questi risultati che si muovono in avanti?

Reprogenetics corrente sta effettuando un grande (100 cicli di IVF) studio accecato di non selezione in collaborazione con la clinica di IVF al centro medico di NYU Langone più ulteriormente per valutare la tariffa di miglioramento di risultato se la quantificazione del mtDNA si combina con PGS.

Reprogenetics egualmente ha cominciato offrire questo tipo di analisi del mtDNA nei cicli di IVF/PGS in cui gli embrioni normali di multiplo sono cromosomicamente disponibili, in modo da fornire la priorità del trasferimento.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

I lettori possono trovare che più informazioni in nostro articolo recentemente pubblicato di ricerca (Fragouli E, et al. (2015) livelli alterati di DNA mitocondriale è associato con l'età femminile, aneuploide e fornire una misura indipendente di potenziale embrionale di impianto. PLoS Genet 11(6): e1005241. doi: 10.1371/journal.pgen.1005241) ed il sito Web di Reprogenetics (www.reprogenetics.com)

Circa Dott. Elpida FragouliElpida Fragouli

Elpida Fragouli ha ottenuto una laurea nella biologia molecolare dall'università di Surrey e una qualificazione delle lastre nella biologia molecolare, nella biochimica e nella manipolazione genetica dall'università di Sussex. Ha continuato ad ottenere una seconda laurea nella genetica di Preimplantation e la medicina fetale dall'University College di Londra, seguito da un PhD nella genetica umana.

Dopo il completamento lei studi ha realizzato i sistemi diagnostici clinici al centro di UCL per PGD ed ha effettuato la ricerca sulla citogenetica degli ovociti umani. Più successivamente si è mossa verso U.S.A., catturante un atteggiamento della ricerca alla facoltà di medicina di Yale University. Nel 2007 ha ritornato nel Regno Unito ed ora gli impianti come il Direttore del laboratorio a Reprogenetics Regno Unito come pure ha tenuto un atteggiamento della ricerca all'università di Oxford.

Elpida ha svolto un ruolo chiave nello sviluppo, nella convalida e nell'applicazione clinica dell'ibridazione genomica comparativa (CGH), il primo metodo di analisi completo del cromosoma ampiamente da applicarsi allo studio degli embrioni umani. La proliferazione delle tecniche della selezione del cromosoma vedute negli ultimi anni deve molto al primo lavoro del Elpida in questa area.

Della nota particolare è lei studi che hanno evidenziato il blastocyst come la fase ottimale per aneuploide che scherma per essere intrapreso. Il suo lavoro piombo alla caratterizzazione più dettagliata delle aberrazioni cromosomiche in ovociti umani ed in embrioni pubblicati fin qui.

La ricerca corrente di Elpida interessa il fuoco sulla comprensione dei meccanismi che piombo all'aneuploide ed i metodi di sviluppo per la valutazione non invadente e dilagante dei gameti e degli embrioni. Ha pubblicato più di 30 documenti e capitoli pari-esaminati del libro ed è stata il destinatario dei premi multipli per il suo lavoro, compreso la Società-PCRS di fertilità della Nuova Inghilterra il premio di scambio che per il meglio ha presentato l'estratto (2007) ricevuto per il suo lavoro su CGH, il premio di scienza di base di ESHRE (2011) per il suo studio sul transcriptome delle celle del cumulo e premi di ASRM SART (i 2015) per la valutazione del genoma mitocondriale degli embrioni umani. Elpida è una figura esperta alle conferenze scientifiche e mediche internazionali, il suo lavoro di avanguardia che piombo frequentemente agli inviti a parlare.

Elpida ritiene forte circa la necessità di migliorare l'accuratezza e l'efficacia della diagnosi genetica di preimplantation (PGD). Egualmente ha un forte impegno all'insegnamento ed alla divisione della conoscenza scientifica. Verso questa estremità ha passare parecchi anni sul comitato editoriale di vari giornali scientifici quali la riproduzione umana, la riproduzione umana molecolare, la biomedicina riproduttiva online ed il giornale della riproduzione e della genetica assistite ed insegna e sorveglia agli studenti postuniversitari all'università di Oxford.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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