Variação mitocondrial e gravidez viável: uma entrevista com Dr. Elpida Fragouli

insights from industryDr. Elpida FragouliLab Director at Reprogenetics UK

Que papel as mitocôndria jogam na revelação do embrião?

Os embriões exigem quantidades adequadas de energia de modo que possam com sucesso progredir com cada um de suas divisões de pilha.

As mitocôndria têm uma função chave durante a revelação adiantada, porque são os fornecedores principais da energia dos embriões. São envolvidos igualmente no regulamento de outros processos celulares chaves, tais como a síntese do apoptosis, do ácido aminado e da proteína.

Mitocôndria

Até aqui, por que pouco foi sabido sobre as implicações biológicas e clínicas da variação mitocondrial entre embriões antes da implantação?

Até recentemente as ferramentas técnicas necessárias para tais estudos não estavam disponível. A revelação dos métodos tais como arranjar em seqüência da próxima geração (NGS) tornou a análise detalhada (quantidade e seqüência) do genoma mitocondrial (mtDNA) de embriões humanos possível.

Por favor pode você esboçar sua pesquisa recente na quantidade de ADN mitocondrial (mtDNA) nos embriões?

A função e a expressão genética mitocondriais correctas do mtDNA são críticas durante os dias primeiros da vida. Nós fomos interessados conseqüentemente em realizar uma investigação completa do mtDNA em embriões humanos do preimplantation.

Especificamente, nós examinamos a presença de relacionamentos possíveis entre o índice do mtDNA, a idade paciente fêmea, o estado do cromossoma do embrião, a viabilidade e o potencial da implantação.

Adicionalmente, nós tentamos derramar a luz na fase durante que o embrião inicia primeiramente sua própria réplica do mtDNA.

Nós igualmente realizamos uma análise detalhada do genoma mitocondrial que procurara por mutações, por supressões e por polimorfismo.

Este estudo foi realizado nas amostras removidas de 430 embriões e um total de 240 pares participou. Estes pares tinham o tratamento de IVF em combinação com a selecção genética do preimplantation (PGS)). Foram referidos Reprogenetics por 12 clínicas diferentes de IVF em Europa e nos EUA.

Que eram seus resultados principais?

figura da análise do mtDNA

Nossos resultados principais eram os seguintes:

  1. Nós observamos estatìstica correlações significativas entre o avanço da idade e da quantidade fêmeas do mtDNA. Os embriões no estado final de revelação antes que a implantação ocorra (fase do blastocyst) e gerado por mulheres de idade reprodutiva avançada (38 anos ou mais velhos) consistiram em mais mtDNA comparado aos blastocysts gerados por umas mulheres mais novas (37 anos ou mais novos).
  2. Nós observamos estatìstica correlações significativas entre o ploidy do embrião e a quantidade do mtDNA. Cromossomàtica os embriões anormais consistiram em mais mtDNA comparado aos embriões cromossomàtica normais. O relacionamento entre a quantidade do mtDNA e a incidência de anomalias cromossomáticas era independente da idade fêmea. Ou seja toda a em idade fêmea dada cromossomàtica os blastocysts anormais consistiram na média de uns níveis mais altos de mtDNA comparados cromossomàtica ao normal uns.
  3. Nós observamos estatìstica correlações significativas entre a quantidade da viabilidade do embrião e do potencial e do mtDNA da implantação. Embriões cromossomàtica normais capazes de estabelecer uma gravidez em curso depois que o tratamento de IVF consistiu em umas mais baixas quantidades do mtDNA comparadas aos embriões, que não implantaram após transferência ao útero do paciente fêmea.
  4. Nós identificamos uma quantidade do mtDNA do ponto inicial acima de que um embrião cromossomàtica normal era incapaz da condução a uma gravidez em curso após transferência. Esta quantidade do ponto inicial era independente da morfologia do embrião ou a clínica de IVF onde os pares eram tratados.

Você foi surpreendido encontrar que os níveis do mtDNA eram mais altos nos embriões de umas mulheres mais idosas? Como você pensa este que encontra pode ser explicado?

Eu não fui surpreendido muito, como a taxa de êxito de IVF diminui dramàtica com aumento da idade fêmea. O aumento no mtDNA com idade de avanço levanta a pergunta de se as mitocôndria e seu genoma puderam jogar um papel directo na diminuição da fertilidade fêmea com idade.

Pode-se ser que os níveis altos do mtDNA sejam indicativos das mitocôndria comprometidas incapazes de gerar a quantidade prevista de energia para apoiar a revelação do embrião. Contudo, a avaliação do genoma mitocondrial através de NGS não identificou nenhuma mutações óbvia.

É possível que os defeitos subjacentes são não relacionados às alterações na seqüência do ADN. Alternativamente, as quantidades elevados de mtDNA puderam ser associadas com as exigências metabólicas aumentadas do embrião, um pouco do que os organelles da função suboptimal. Talvez os embriões produzidos por uns oocytes mais velhos estão sob algum formulário do esforço e têm conseqüentemente exigências de energia maiores. As experiências funcionais são necessárias a fim endereçar estas perguntas.

Por favor pode você esboçar o ponto inicial da quantidade do mtDNA que você encontrou? Como isto foi confirmado?

O número do ponto inicial é gerado por um algoritmo que não seja significativo ao leitor. O ponto-chave à nota é que um ponto inicial existe acima de um embrião cromossomàtica normal não é capaz da condução a uma gravidez em curso após transferência.

Nós identificamos primeiramente este ponto inicial através de uma análise de dados retrospectiva. A fim confirmar seu valor com carácter de previsão, nós realizamos um estudo em perspectiva cegado.

Durante este estudo, os embriões foram seleccionados para transferência baseada no resultado da selecção detalhada do cromossoma (CCS) (eram normais) e após a avaliação morfológica.

Nós subseqüentemente analisamos seu mtDNA e observamos que todos os embriões com quantidades do mtDNA acima do ponto inicial previamente estabelecido não conduziram às gravidezes em curso após transferência.

Que é hipótese do embrião quieto do `' e são seus resultados consistentes com ela?

A hipótese quieta do embrião do `' foi propor inicialmente pelo professor Henry Leese, e sugere que os embriões viáveis tivessem um metabolismo quieto do relativamente mais baixo ou `', visto que aqueles sob o esforço, e do potencial desenvolvente reduzido, tendem a ser mais metabòlica active.

Nossos resultados podem ser consistentes com esta hipótese, como anormalmente os níveis elevados de mtDNA considerados em embriões não-viáveis podem ser sintomáticos de algum formulário do esforço que resultados em exigências de energia elevados.

Que valor podia o mtDNA ter para in vitro o tratamento (IVF) da fecundação?

Este estudo identificou pela primeira vez uma associação clara entre a quantidade do mtDNA e a capacidade de um embrião humano implantar no útero. A descoberta de um biomarker novo da viabilidade do embrião, independente de avaliações padrão tais como a morfologia, é um evento raro e do grande potencial clínico.

No estudo actual um ponto inicial do mtDNA foi estabelecido, acima de que a falha da implantação era 100%. Os dados obtidos sugerem que as deficiências do embrião associadas com o mtDNA elevado expliquem até um terço das falhas da implantação que afetam os blastocysts diagnosticados como cromossomàtica o normal.

O ponto inicial definido do mtDNA não parece ser alterado pela variação nos processos usados pelas clínicas diferentes de IVF, indicando que a avaliação do mtDNA nos embriões poderia formar do teste clínico simples, barato e extensamente aplicável da base.

O uso clínico deste biomarker novo em combinação com PGS podia aumentar a taxa de êxito de IVF por um 10% adicional àquela obtida por PGS apenas.

Como o plano de Reprogenetics constrói em cima destes resultados que se movem para a frente?

Reprogenetics está realizando actualmente um grande (100 ciclos de IVF) estudo cegado da não-selecção em colaboração com a clínica de IVF no centro médico de NYU Langone para avaliar mais a taxa de melhoria do resultado se a quantificação do mtDNA é combinada com o PGS.

Reprogenetics igualmente começou oferecer este tipo de análise do mtDNA nos ciclos de IVF/PGS onde os embriões normais do múltiplo cromossomàtica estão disponíveis, para fornecer a prioridade de transferência.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Os leitores podem encontrar que mais informação em nosso artigo recentemente publicado da pesquisa (Fragouli E, (2015) níveis alterados de ADN mitocondrial é associado e outros com a idade fêmea, Aneuploidy, e para fornecer uma medida independente do potencial embrionário da implantação. PLoS Genet 11(6): e1005241. doi: 10.1371/journal.pgen.1005241) e o Web site de Reprogenetics (www.reprogenetics.com)

Sobre o Dr. Elpida FragouliElpida Fragouli

Elpida Fragouli obteve uma licenciatura na biologia molecular da universidade de Surrey e uma qualificação dos mestres na biologia molecular, na bioquímica e na manipulação genética da universidade de Sussex. Foi sobre obter um segundo diploma de mestres na genética de Preimplantation e a medicina Fetal do University College Londres, seguida por um PhD na genética humana.

Após ter terminado a estudos executou diagnósticos clínicos no centro de UCL para PGD e realizou a pesquisa na citogenética de oocytes humanos. Transportou-se mais tarde aos EUA, tomando uma posição de pesquisa na Faculdade de Medicina da Universidade de Yale. Em 2007 retornou ao Reino Unido, e agora aos trabalhos como o director do laboratório em Reprogenetics Reino Unido assim como guardarou uma posição de pesquisa na universidade de Oxford.

Elpida jogou um papel chave na revelação, na validação, e na aplicação clínica da hibridação genomic comparativa (CGH), o primeiro método de análise detalhado do cromossoma a ser aplicado extensamente ao estudo de embriões humanos. A proliferação das técnicas da selecção do cromossoma consideradas durante os últimos anos deve muito às primeiras obras do Elpida nesta área.

Da nota particular é os estudos que destacaram o blastocyst como a fase óptima para o aneuploidy que seleciona para ser empreendido. Seu trabalho conduziu à caracterização a mais detalhada de anomalias do cromossoma em oocytes humanos e nos embriões publicados até agora.

A pesquisa actual de Elpida interessa o foco em compreender os mecanismos que conduzem ao aneuploidy, e métodos tornando-se para a avaliação não invasora e invasora dos gâmeta e dos embriões. Publicou mais de 30 papéis e capítulos par-revistos do livro e foi o receptor das concessões múltiplas para seu trabalho, incluindo a Sociedade-PCRS da fertilidade de Nova Inglaterra o prêmio da troca que para o melhor submeteu o sumário (2007) concedido para seu trabalho em CGH, o prêmio da ciência básica de ESHRE (2011) para seu estudo do transcriptome de pilhas do cúmulo, e prêmios de ASRM SART (os 2015) para a avaliação do genoma mitocondrial de embriões humanos. Elpida é uma figura familiar em conferências científicas e médicas internacionais, seu trabalho pioneiro que conduz freqüentemente aos convites falar.

Elpida sente fortemente sobre a necessidade de melhorar a precisão e a eficácia do diagnóstico genético do preimplantation (PGD). Igualmente tem um forte empenho ao ensino e à partilha do conhecimento científico. Para esta extremidade passou diversos anos no corpo editorial de vários jornais científicos tais como a reprodução humana, a reprodução humana molecular, a biomedicina reprodutiva em linha, e o jornal da reprodução e da genética ajudadas, e ensina e supervisiona estudantes de aperfeiçoamento na universidade de Oxford.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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