Variación mitocondrial y embarazo viable: una entrevista con el Dr. Elpida Fragouli

insights from industryDr. Elpida FragouliLab Director at Reprogenetics UK

¿Qué papel las mitocondrias desempeñan en el revelado del embrión?

Los embriones requieren cantidades adecuadas de energía de modo que puedan progresar con éxito en cada uno de sus divisiones celulares.

Las mitocondrias tienen una función dominante durante el revelado temprano, pues son los proveedores principales de la energía de embriones. También están implicadas en la regla de otros procesos celulares dominantes, tales como síntesis del apoptosis, del aminoácido y de la proteína.

Mitocondrias

¿Hasta ahora, por qué poco se ha sabido sobre las implicaciones biológicas y clínicas de la variación mitocondrial entre los embriones antes de la implantación?

Hasta hace poco tiempo las herramientas técnicas necesarias para tales estudios no estaban disponibles. El revelado de métodos tales como secuencia de la generación siguiente (NGS) ha hecho el análisis detallado (cantidad y serie) del genoma mitocondrial (mtDNA) de embriones humanos posible.

¿Puede usted contornear por favor su investigación reciente en la cantidad de DNA mitocondrial (mtDNA) en embriones?

La función y la expresión génica mitocondriales correctas del mtDNA son críticas durante los primeros días de vida. Por lo tanto estuvimos interesados en la realización de una investigación completa del mtDNA en embriones humanos del preimplantation.

Específicamente, examinamos la presencia de lazos posibles entre el contenido del mtDNA, la edad paciente femenina, el estado del cromosoma del embrión, la viabilidad y el potencial de la implantación.

Además, tentativa verter la luz en el escenario durante el cual el embrión primero inicia su propia réplica del mtDNA.

También realizamos un análisis detallado del genoma mitocondrial que exploraba para las mutaciones, las supresiones y los polimorfismos.

Este estudio fue realizado en las muestras quitadas a partir de 430 embriones y un total de 240 pares de fuerzas participaron. Estos pares de fuerzas tenían tratamiento de IVF conjuntamente con la investigación genética del preimplantation (PGS)). Eran Reprogenetics referido al lado de 12 diversas clínicas de IVF en Europa y los E.E.U.U.

¿Cuáles eran sus conclusión principales?

figura del análisis del mtDNA

Nuestras conclusión principales eran las siguientes:

  1. Observamos estadístico correlaciones importantes entre el avance de edad y de cantidad femeninas del mtDNA. Los embriones en el estadio final del revelado antes de que ocurra la implantación (escenario del blastocyst) y generado por las mujeres de la edad reproductiva avanzada (38 años o más viejos) consistieron en más mtDNA comparado a los blastocysts generados por mujeres más jovenes (37 años o más jovenes).
  2. Observamos estadístico correlaciones importantes entre el ploidy del embrión y la cantidad del mtDNA. Los embriones anormales consistieron en cromosómico más mtDNA comparado a los embriones cromosómico normales. El lazo entre la cantidad del mtDNA y la incidencia de anormalidades cromosómicas era independiente de la edad femenina. Es decir en cualquier edad femenina dada los blastocysts anormales consistieron cromosómico por término medio en niveles más altos de mtDNA comparados los cromosómico normales.
  3. Observamos estadístico correlaciones importantes entre la cantidad de la viabilidad del embrión y del potencial y del mtDNA de la implantación. Embriones cromosómico normales capaces de establecer un embarazo en curso después de que el tratamiento de IVF consistiera en cantidades más inferiores del mtDNA comparadas a los embriones, que no implantaron después de transferencia al útero del paciente femenino.
  4. Determinamos una cantidad del mtDNA del umbral encima de la cual un embrión cromosómico normal era incapaz de llevar a un embarazo en curso después de transferencia. Esta cantidad del umbral era independiente de la morfología del embrión o la clínica de IVF donde los pares de fuerzas eran tratados.

¿Le sorprendieron encontrar que los niveles del mtDNA eran más altos en embriones de más viejas mujeres? ¿Cómo usted piensa esto que encuentra puede ser explicado?

Muy me no sorprendieron, como el índice de éxito de IVF disminuye dramáticamente con el aumento de edad femenina. El aumento en mtDNA con edad de avance plantea la cuestión de si las mitocondrias y su genoma pudieron desempeñar un papel directo en la disminución de la fertilidad femenina con edad.

Puede ser que los altos niveles del mtDNA sean indicativos de las mitocondrias comprometidas incapaces de generar la cantidad prevista de energía para soportar el revelado del embrión. Sin embargo, la evaluación del genoma mitocondrial vía NGS no determinó ninguna mutaciones obvia.

Es posible que los defectos subyacentes están sin relación a los cambios en la serie de la DNA. Alternativamente, las cantidades elevadas de mtDNA se pudieron asociar a los requisitos metabólicos crecientes del embrión, bastante que los organelos de la función subóptima. Quizás los embriones producidos por oocytes más viejos están bajo cierta forma de la tensión y por lo tanto tienen necesidades energéticas más grandes. Los experimentos funcionales son necesarios para dirigir estas preguntas.

¿Puede usted contornear por favor el umbral de la cantidad del mtDNA que usted encontró? ¿Cómo esto fue confirmada?

El número del umbral es generado por un algoritmo que no sería significativo al programa de lectura. El punto clave a la nota es que un umbral existe encima de un embrión cromosómico normal no es capaz de llevar a un embarazo en curso después de transferencia.

Primero determinamos este umbral vía un análisis de datos retrospectivo. Para confirmar su valor profético, realizamos un estudio anticipado cegador.

Durante este estudio, los embriones fueron seleccionados para la transferencia basada en el resultado de la investigación completa del cromosoma (CCS) (eran normales) y después de la evaluación morfológica.

Analizábamos su mtDNA y observamos posteriormente que todos los embriones con cantidades del mtDNA encima del umbral previamente establecido no llevaron a los embarazos en curso después de transferencia.

¿Cuál es hipótesis del ` del embrión de la tranquilidad' y son sus resultados constantes con ella?

La hipótesis del embrión de la tranquilidad del `' fue propuesta inicialmente por profesor Henry Leese, y sugiere que los embriones viables tengan metabolismo reservado relativamente más inferior o `', mientras que los bajo tensión, y del potencial de desarrollo reducido, tienden a ser más metabólico active.

Nuestros resultados pueden ser constantes con esta hipótesis, como anormalmente los niveles del mtDNA considerados en embriones no viables pueden ser sintomáticos de una cierta forma de la tensión que los resultados en necesidades energéticas elevadas.

(IVF)¿Qué valor podía el mtDNA tener para el tratamiento de la fertilización in vitro?

Este estudio determinó por primera vez una asociación sin obstrucción entre la cantidad del mtDNA y la capacidad de un embrión humano de implantar en el útero. El descubrimiento de un nuevo biomarker de la viabilidad del embrión, independiente de evaluaciones estándar tales como morfología, es un caso excepcional y de gran potencial clínico.

En el estudio actual un umbral del mtDNA fue establecido, encima del cual la falla de la implantación era 100%. Los datos obtenidos sugieren que las deficiencias del embrión asociadas al mtDNA elevado explican hasta una mitad de fallas de la implantación que afectan a los blastocysts diagnosticados como cromosómico normales.

El umbral definido del mtDNA no aparece ser alterado por la variación en los procesos usados por diversas clínicas de IVF, indicando que la evaluación del mtDNA en embriones podría formar de la prueba clínica simple, barata y extensamente aplicable de la base.

El uso clínico de este nuevo biomarker conjuntamente con PGS podía aumentar el índice de éxito de IVF en un 10% adicional a ése obtenido por PGS solamente.

¿Cómo el plan de Reprogenetics construye sobre estas conclusión que se mueven adelante?

Reprogenetics está realizando actualmente (100 ciclos de IVF) un estudio cegador grande de la no selección en colaboración con la clínica de IVF en el centro médico de NYU Langone para fijar más lejos el índice de mejoría del resultado si la cuantificación del mtDNA se combina con PGS.

Reprogenetics también ha comenzado a ofrecer este tipo de análisis del mtDNA en ciclos de IVF/PGS donde están disponibles los embriones normales del múltiplo cromosómico, para ofrecer la prioridad de la transferencia.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Los programas de lectura pueden encontrar que más información en nuestro artículo recientemente publicado de la investigación (Fragouli E, y otros (2015) niveles alterados de DNA mitocondrial se asocia a la edad femenina, aneuploide, y ofrecer una dimensión independiente de potencial embrionario de la implantación. PLoS Genet 11(6): e1005241. doi: 10.1371/journal.pgen.1005241) y el Web site de Reprogenetics (www.reprogenetics.com)

Sobre el Dr. Elpida FragouliElpida Fragouli

Elpida Fragouli obtuvo una licenciatura en biología molecular de la universidad de Surrey y una aptitud de los capitanes en biología molecular, bioquímica y la manipulación genética de la universidad de Sussex. Ella continuó obtener un segundo masters en la genética de Preimplantation y el remedio fetal de la Universidad Londres, seguido por un doctorado en genética humana.

Después de terminarla los estudios ella realizó diagnósticos clínicos en el centro de UCL para PGD y realizó la investigación en la citogenética de oocytes humanos. Ella se trasladó más adelante a los E.E.U.U., tomando una posición de investigación en la Facultad de Medicina de la Universidad de Yale. En 2007 ella volvió al Reino Unido, y ahora a los trabajos como el director del laboratorio en Reprogenetics Reino Unido así como llevó a cabo una posición de investigación en la universidad de Oxford.

Elpida desempeñó un papel dominante en el revelado, la validación, y el uso clínico del hibridación genomic comparativo (CGH), el primer método de análisis completo del cromosoma que se aplicará extensamente al estudio de embriones humanos. La proliferación de las técnicas de la investigación del cromosoma consideradas durante los últimos años debe mucho a la primera obra del Elpida en esta área.

De la nota determinada está ella los estudios que destacaron el blastocyst como el escenario óptimo para el aneuploide que revisaba para ser emprendido. Su trabajo ha llevado a la caracterización más detallada de las anormalidades del cromosoma en oocytes humanos y embriones publicados hasta la fecha.

La investigación actual de Elpida interesa el foco en la comprensión de los mecanismos que llevan al aneuploide, y los métodos que se convierten para la evaluación no invasor e invasor de gametos y de embriones. Ella ha publicado más de 30 papeles y capítulos par-revisados del libro y ha sido el beneficiario de las recompensas múltiples para su trabajo, incluyendo la Sociedad-PCRS de la fertilidad de Nueva Inglaterra que el premio de la cantina para el mejor sometió el extracto (2007) concedido para su trabajo sobre CGH, el premio de la ciencia básica de ESHRE (2011) para su estudio del transcriptome de las células del cúmulo, y premios de ASRM SART (los 2015) para la evaluación del genoma mitocondrial de embriones humanos. Elpida es una figura familiar en las conferencias científicas y médicas internacionales, su trabajo punta que lleva con frecuencia a las invitaciones a hablar.

Elpida asierra al hilo fuertemente sobre la necesidad de perfeccionar la exactitud y la eficacia de la diagnosis genética del preimplantation (PGD). Ella también tiene un firme compromiso a la enseñanza y a la distribución del conocimiento científico. Hacia este extremo ella pasó varios años en el comité de redacción redaccional de diversos gorrones científicos tales como reproducción humana, reproducción humana molecular, biomedecina reproductiva en línea, y el gorrón de la reproducción y de la genética ayudadas, y enseña y vigila a estudiantes graduados en la universidad de Oxford.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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