Les scientifiques découvrent la stratégie nouvelle pour bloquer l'écart du cancer, vulnérabilité de tumeur de restauration à la chimiothérapie

Les scientifiques d'hôpital des recherches des enfants de St Judas ont découvert comment une tumeur agressive du muscle et du tissu mou détourne une voie d'exportation en cellules pour étendre le travail préparatoire pour l'étape progressive de cancer et la résistance à la chimiothérapie. La recherche apparaît aujourd'hui dans les avances de la Science de tourillon.

Fonctionnant dans le laboratoire, les chercheurs également ont expliqué en principe que le médicament peut être employé pour aider à retenir la voie, bloquant l'écart du cancer et remettant la vulnérabilité de tumeur à la chimiothérapie.

Le travail impliqué l'enzyme de la neuraminidase 1 (NEU1). NEU1 est trouvé dans des lysosomes appelés de compartiments spécialisés qu'utilisation de cellules pour la digestion et la réutilisation. NEU1 aide à retenir une exocytose lysosomal appelée de voie biologique que les cellules emploient pour réparer leur membrane extérieure et pour exporter sélecteur des matériaux des lysosomes. La perte de NEU1 perturbe le procédé, menant à l'exercice excessif les teneurs lysosomal nuisibles dans le micro-environnement des cellules, sévèrement affectant le fonctionnement de tissu et d'organe.

Une telle exocytose lysosomal excessive est responsable des sympt40mes d'un sialidosis appelé de trouble rare, sévère et hérité qui affecte des enfants et des adolescents. Dans cette étude, les chercheurs de St Judas ont recensé un rôle pour l'exocytose lysosomal de NEU1-regulated dans la résistance de médicament contre le cancer et le pouvoir envahissant de tumeur, particulièrement dans les sarcomes qui ont écarté. Le sarcome mou de tissu est un cancer qui est recensé dans environ 12.000 enfants et adultes annuellement aux États-Unis. Les destructions de la maladie environ 4.700 résidants des États-Unis annuellement.

« Cette étude aide à répondre à une question centrale de cancer que la biologie, qui est comment les cellules tumorales deviennent invasives et résistant à la drogue, » a indiqué le d'Azzo correspondant d'Alessandra auteur, le Ph.D., qui retient les bijoutiers pour la présidence dotée par enfants dans la génétique et la thérapie génique et est un membre du Service de Génétique de St Judas. « Nous prouvons que les formes agressives des sarcomes vers le bas-règlent systématiquement l'expression NEU1 à leur avantage. »

La découverte a provenu d'une observation chez les souris manquant du gène Neu1. « Les meilleures découvertes sont souvent accidentelles, et ceci a commencé par une observation accidentelle, » le d'Azzo a indiqué. « Nous avons remarqué que le tissu conjonctif chez ces souris se comportait d'une voie anormale, montrant la capacité proliférative et migratrice exceptionnelle. Cela a soulevé la question de si les mêmes cellules tumorales d'aides de procédé envahissent le tissu environnant et deviennent métastatiques. »

NEU1 retient l'exocytose lysosomal en agissant en circuit et en réglant l'alimentation en protéine nommée LAMP1. LAMP1 fait partie de la membrane lysosomal. Les Lysosomes ont besoin de LAMP1 pour entrer au bassin à la membrane cellulaire. Cet arrimage prépare le terrain pour que le lysosomal et les membranes cellulaires protègent par fusible et pour déchargent la cargaison du lysosome dans le micro-environnement de la cellule.

Les chercheurs dans cette étude ont interviewé les cellules humaines de sarcome et ont constaté que pendant que quelques tumeurs avançaient et devenaient plus agressives, la production NEU1 baissée et le LAMP1 accru. Ces caractéristiques étaient particulièrement évidentes dans les sarcomes pléomorphes difficiles à traiter. Dans un cas, NEU1 était détectable dans une tumeur au diagnostic, mais absent dans une tumeur à la rechute. En attendant, les niveaux LAMP1 dans les tumeurs ont augmenté entre le diagnostic et la rechute.

Fonctionnant en cellules humaines de sarcome s'élevant dans le laboratoire et chez les souris cancérisables particulièrement multipliées, les chercheurs ont constaté que NEU1 réduit a été associé à une croissance tumorale et à un écart plus rapides.

Les chercheurs ont prouvé que les tumeurs peuvent employer la même voie pour résister à la chimiothérapie en séquestrant des médicaments dans les lysosomes et puis en les purgeant. « En raison de leurs propriétés chimiques, beaucoup la chimiothérapeutique très utilisée, y compris la cisplatine, doxorubicine et vincristine, peut obtenir enfermée dans les lysosomes, » le d'Azzo a indiqué. « C'est le premier signaler que l'exocytose lysosomal peut jouer un rôle dans la résistance au médicament. »

Les chercheurs ont également expliqué cela bloquant l'exocytose lysosomal aidée pour remettre la sensibilité de cellule tumorale à la chimiothérapie, particulièrement à la doxorubicine de médicament. Le desserrage de la doxorubicine lysosome-enfermée par l'exocytose lysosomal excessive s'est baissé en cellules tumorales traitées avec du vérapamil de médicament d'hypertension, et la sensibilité à la chimiothérapie a augmenté. C'est susceptible parce que le vérapamil bloque des cellules d'importer le calcium. Un afflux de calcium est nécessaire pour que les lysosomes complètent le procédé d'exportation. « Ceci met en valeur un objectif neuf possible pour la polychimiothérapie, » le d'Azzo a indiqué.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital