Gli scienziati scoprono la strategia novella per bloccare la diffusione del cancro, la vulnerabilità del tumore di restore alla chemioterapia

Gli scienziati dell'ospedale della ricerca dei bambini della st Jude hanno scoperto come un tumore aggressivo del muscolo e del tessuto molle dirotta una via dell'esportazione in celle per stendere il fondamento per la progressione del cancro e la resistenza alla chemioterapia. La ricerca compare oggi negli avanzamenti di scienza del giornale.

Lavorando in laboratorio, i ricercatori egualmente hanno dimostrato in linea di principio che il farmaco può essere usato per contribuire a reprimere la via, bloccante la diffusione del cancro e riparante la vulnerabilità del tumore alla chemioterapia.

Il lavoro ha compreso l'enzima della neuraminidasi 1 (NEU1). NEU1 è trovato in compartimenti specializzati chiamati lisosomi che uso delle cellule per digestione e riciclare. NEU1 contribuisce a reprimere una via biologica chiamata esocitosi lysosomal che le celle usano per riparare la loro membrana esterna e selettivamente per esportare i materiali dai lisosomi. La perdita di NEU1 interrompe il trattamento, piombo allo scarico incontrollato dei contenuti lysosomal nocivi nel microenvironment delle cellule, severamente pregiudicando il tessuto e la funzione dell'organo.

Tale eccessiva esocitosi lysosomal è responsabile dei sintomi di un sialidosis chiamato di disordine raro, severo ed ereditato che pregiudica i bambini e gli adolescenti. In questo studio, i ricercatori della st Jude hanno identificato un ruolo per esocitosi lysosomal di NEU1-regulated nella resistenza della Cancro-droga e nell'invasività del tumore, specificamente in sarcomi che si sono sparsi. Il sarcoma del tessuto molle è un cancro che è identificato annualmente in circa 12.000 bambini ed adulti negli Stati Uniti. Le uccisioni di malattia circa 4.700 residenti degli Stati Uniti annualmente.

“Questo studio contribuisce a rispondere ad una domanda centrale di biologia del cancro, che è come le celle del tumore diventano dilaganti e resistenti alla droga,„ ha detto l'autore il d'Azzo corrispondente di Alessandra, Ph.D., che tiene i gioiellieri per la presidenza dotata bambini nella genetica e nella terapia genica ed è un membro del dipartimento della st Jude della genetica. “Indichiamo che i moduli aggressivi dei sarcomi giù-regolamentano sistematicamente l'espressione NEU1 al loro vantaggio.„

La scoperta ha provenuto da un'osservazione in mouse che mancano del gene Neu1. “Le migliori scoperte sono spesso serendipitous e questa ha cominciato con un'osservazione serendipitous,„ il d'Azzo ha detto. “Abbiamo notato che il tessuto connettivo in questi mouse stava comportando in un modo anormale, esibendo la capacità proliferativa e migratore insolita. Quello ha sollevato il problema di se le stesse celle trattate del tumore di guide invadono il tessuto circostante e diventano metastatiche.„

NEU1 reprime l'esocitosi lysosomal agendo sopra e regolamentando l'offerta di una proteina nominata LAMP1. LAMP1 fa parte della membrana lysosomal. I lisosomi hanno bisogno di LAMP1 di mettersi in bacino alla membrana cellulare. Quell'aggancio colloca la fase affinchè il lysosomal e le membrane cellulari fonda e per scaricare il carico del lisosoma nel microenvironment della cella.

I ricercatori in questo studio hanno schermato le celle umane del sarcoma ed hanno trovato che mentre alcuni tumori hanno avanzato e diventato più aggressivi, produzione NEU1 in diminuzione e LAMP1 aumentato. Queste funzionalità erano particolarmente evidenti in sarcomi pleomorphic difficili da trattare. In un caso, NEU1 era rilevabile in un tumore alla diagnosi, ma assente in un tumore alla ricaduta. Nel frattempo, i livelli LAMP1 nei tumori sono aumentato fra la diagnosi e la ricaduta.

Lavorando in celle umane del sarcoma che crescono in laboratorio ed in mouse cancerizzabili specialmente cresciuti, i ricercatori hanno trovato che NEU1 diminuito è stato associato con la crescita e la diffusione più veloci del tumore.

I ricercatori hanno indicato che i tumori possono usare la stessa via per resistere alla chemioterapia sequestrando le droghe nei lisosomi e poi purgandoli. “dovuto i loro beni chimici, molti chemioterapia ampiamente usata, compreso il cisplatin, doxorubicina e vincristina, può ottenere intrappolata nei lisosomi,„ il d'Azzo ha detto. “Questo è il primo rapporto che l'esocitosi lysosomal può svolgere un ruolo nella farmacoresistenza.„

I ricercatori egualmente hanno dimostrato che bloccare l'esocitosi lysosomal ha contribuito a riparare la sensibilità delle cellule del tumore alla chemioterapia, specificamente alla doxorubicina della droga. La versione di doxorubicina lisosoma-intrappolata da eccessiva esocitosi lysosomal è diminuito in celle del tumore curate con il verapamil della droga di ipertensione e la sensibilità alla chemioterapia è aumentato. Quello è probabile perché il verapamil blocca le celle dall'includere il calcio. Un afflusso di calcio è necessario affinchè i lisosomi realizzi il trattamento dell'esportazione. “Questo evidenzia un nuovo obiettivo possibile per la terapia farmacologica di combinazione,„ il d'Azzo ha detto.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital