Os cientistas descobrem a estratégia nova para obstruir a propagação do cancro, vulnerabilidade do tumor da restauração à quimioterapia

Os cientistas do hospital da pesquisa das crianças do St. Jude descobriram como um tumor agressivo do músculo e do tecido macio sequestra um caminho da exportação nas pilhas para colocar o fundamento para a progressão do cancro e a resistência à quimioterapia. A pesquisa aparece hoje nos avanços da ciência do jornal.

Trabalhando no laboratório, os investigador igualmente demonstraram em princípio que a medicamentação pode ser usada para ajudar a conter o caminho, obstruindo a propagação do cancro e restaurando a vulnerabilidade do tumor à quimioterapia.

O trabalho envolveu a enzima do neuraminidase 1 (NEU1). NEU1 é encontrado nos compartimentos especializados chamados lisosomas que uso das pilhas para a digestão e o recicl. NEU1 ajuda a conter um caminho biológico chamado o exocytosis lysosomal que as pilhas se usam para reparar sua membrana exterior e para exportar selectivamente materiais dos lisosomas. A perda de NEU1 interrompe o processo, conduzindo à descarga descontrolada de índices lysosomal prejudiciais no microambiente das pilhas, severamente afetando o tecido e a função do órgão.

Tal exocytosis lysosomal excessivo é responsável para sintomas de um sialidosis chamado da desordem rara, severa e herdada que afecte crianças e adolescentes. Neste estudo, os investigador do St. Jude identificaram um papel para o exocytosis lysosomal de NEU1-regulated na resistência da cancro-droga e no invasiveness do tumor, especificamente nos sarcomas que espalharam. O sarcoma macio do tecido é um cancro que seja identificado em aproximadamente 12.000 crianças e adultos anualmente nos E.U. As matanças da doença aproximadamente 4.700 residentes dos E.U. anualmente.

“Este estudo ajuda a responder a uma pergunta central do cancro que a biologia, que é como as pilhas do tumor se tornam invasoras e resistentes aos medicamentos,” disse o d'Azzo correspondente de Alessandra autor, o Ph.D., que guardara os joalheiro para a cadeira dotada crianças na genética e na terapia genética e é um membro do departamento do St. Jude da genética. “Nós mostramos que os formulários agressivos dos sarcomas para baixo-regulam sistematicamente a expressão NEU1 a sua vantagem.”

A descoberta provinda de uma observação nos ratos que faltam o gene Neu1. “As melhores descobertas são frequentemente serendipitous, e esta começou com uma observação serendipitous,” o d'Azzo disse. “Nós observamos que o tecido conjuntivo nestes ratos se estava comportando em uma maneira anormal, exibindo a capacidade proliferative e migratório incomum. Isso levantou a pergunta de se as mesmas pilhas do tumor das ajudas do processo invadem tecido circunvizinho e se tornam metastáticas.”

NEU1 contem o exocytosis lysosomal actuando sobre e regulando a fonte de uma proteína nomeada LAMP1. LAMP1 é peça da membrana lysosomal. Os lisosomas precisam LAMP1 de entrar à membrana de pilha. Esse embarcadouro ajusta a fase para que as membranas lysosomal e de pilha fundam e liberem a carga do lisosoma no microambiente da pilha.

Os pesquisadores neste estudo seleccionaram pilhas humanas do sarcoma e encontraram que como alguns tumores avançaram e se tornaram mais agressivos, a produção NEU1 diminuída e o LAMP1 aumentado. Estas características eram particularmente evidentes em sarcomas pleomórficos de difícil tratamento. Em um caso, NEU1 era detectável em um tumor no diagnóstico, mas ausente em um tumor em ter uma recaída. Entrementes, os níveis LAMP1 nos tumores aumentados entre o diagnóstico e têm uma recaída.

Trabalhando nas pilhas humanas do sarcoma que crescem no laboratório e em ratos cancro-propensos especialmente produzidos, os pesquisadores encontraram que NEU1 reduzido estêve associado com o crescimento e a propagação mais rápidos do tumor.

Os investigador mostraram que os tumores podem usar o mesmo caminho para resistir a quimioterapia confiscando drogas nos lisosomas e então removendo os. “Devido a suas propriedades químicas, muitas o chemotherapeutics amplamente utilizado, incluindo o cisplatin, doxorubicin e vincristine, pode obter prendido nos lisosomas,” o d'Azzo disse. “Este é o primeiro relatório que o exocytosis lysosomal pode jogar um papel na resistência de droga.”

Os pesquisadores igualmente demonstraram aquele que obstrui o exocytosis lysosomal ajudado a restaurar a sensibilidade da pilha do tumor à quimioterapia, especificamente ao doxorubicin da droga. A liberação do doxorubicin lisosoma-prendido pelo exocytosis lysosomal excessivo diminuiu nas pilhas do tumor tratadas com o verapamil da droga da hipertensão, e a sensibilidade à quimioterapia aumentou. Isso é provável porque o verapamil obstrui pilhas de importar o cálcio. Um influxo do cálcio é necessário para que os lisosomas terminem o processo da exportação. “Isto destaca um alvo novo possível para o farmacoterapia da combinação,” o d'Azzo disse.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital