Los científicos destapan estrategia nueva para cegar la extensión del cáncer, vulnerabilidad del tumor del restore a la quimioterapia

Los científicos del hospital de la investigación de los niños del St. Jude han descubierto cómo un tumor agresivo del músculo y del tejido suave secuestra un camino de la exportación en células para poner la base para la progresión del cáncer y la resistencia a la quimioterapia. La investigación aparece hoy en los avances de la ciencia del gorrón.

Trabajando en el laboratorio, los investigadores también demostraron en principio que la medicación se puede utilizar para ayudar a refrenar el camino, cegando la extensión del cáncer y restableciendo vulnerabilidad del tumor a la quimioterapia.

El trabajo implicó la enzima de la neuraminidasa 1 (NEU1). NEU1 se encuentra en las divisiones especializadas llamadas los lisosomas que uso de las células para la digestión y reciclar. NEU1 ayuda a refrenar un camino biológico llamado la exocitosis lysosomal que las células utilizan para reparar su membrana exterior y selectivamente para exportar los materiales de lisosomas. La baja de NEU1 rompe el proceso, llevando al licenciamiento incontrolado de contenidos lysosomal dañinos en el microambiente de las células, seriamente afectando al tejido y a la función del órgano.

Tal exocitosis lysosomal excesiva es responsable de síntomas de un sialidosis llamado del desorden raro, severo y heredado que afecte a niños y a adolescentes. En este estudio, los investigadores del St. Jude determinaron un papel de la exocitosis lysosomal de NEU1-regulated en resistencia de medicamento para el cáncer e invasividad del tumor, específicamente en los sarcomas que se han extendido. El sarcoma suave del tejido es un cáncer que se determina en cerca de 12.000 niños y adultos anualmente en los E.E.U.U. Los aviones derribados de la enfermedad cerca de 4.700 residentes de los E.E.U.U. anualmente.

“Este estudio ayuda a contestar a una cuestión central de la biología del cáncer, que es cómo las células del tumor llegan a ser invasores y drogorresistentes,” dijo autor el d'Azzo correspondiente de Alejandra, el Ph.D., que detiene a los joyeros para la silla dotada los niños en genética y terapia génica y es una pieza del departamento del St. Jude de la genética. “Mostramos que las formas agresivas de sarcomas hacia abajo-regulan sistemáticamente la expresión NEU1 a su ventaja.”

El descubrimiento provino una observación en los ratones que faltaban el gen Neu1. “Los mejores descubrimientos son a menudo casuales, y éste comenzó con una observación casual,” el d'Azzo dijo. “Notamos que el tejido conectivo en estos ratones se comportaba de una manera anormal, exhibiendo capacidad proliferativa y migratoria inusual. Eso planteó la cuestión de si las mismas células de proceso del tumor de las ayudas invaden el tejido circundante y llegan a ser metastáticas.”

NEU1 refrena exocitosis lysosomal actuando conectado y regulando el abastecimiento de una proteína nombrada LAMP1. LAMP1 es parte de la membrana lysosomal. Los lisosomas necesitan LAMP1 atracar a la membrana celular. Ese muelle fija el escenario para que las membranas celulares lysosomal y fundan y liberen el cargamento del lisosoma en el microambiente de la célula.

Los investigadores en este estudio revisaron las células humanas del sarcoma y encontraron que como algunos tumores avance y llegaron a ser más agresivos, la producción NEU1 disminuida y LAMP1 creciente. Estas características eran determinado evidentes en sarcomas pleomórficos difíciles de tratar. En un caso, NEU1 estaba perceptible en un tumor en la diagnosis, pero ausente en un tumor en la recaída. Mientras tanto, los niveles LAMP1 en los tumores aumentaron entre la diagnosis y la recaída.

Trabajando en las células humanas del sarcoma que crecían en el laboratorio y en ratones propensos al cáncer especialmente criados, los investigadores encontraron que NEU1 reducido fue asociado a un incremento y a una extensión más rápidos del tumor.

Los investigadores mostraron que los tumores pueden utilizar el mismo camino para resistir la quimioterapia secuestrando las drogas en lisosomas y después purgándolos. “Debido a sus propiedades químicas, muchas la quimioterapia ampliamente utilizada, incluyendo cisplatin, doxorubicin y vincristine, puede conseguir atrapada en lisosomas,” el d'Azzo dijo. “Éste es el primer parte que la exocitosis lysosomal puede desempeñar un papel en resistencia a los medicamentos.”

Los investigadores también demostraron eso que cegaba la exocitosis lysosomal ayudada para restablecer sensibilidad de la célula del tumor a la quimioterapia, específicamente al doxorubicin de la droga. La baja del doxorubicin lisosoma-atrapado por exocitosis lysosomal excesiva disminuyó en las células del tumor tratadas con el verapamil de la droga de la hipertensión, y la sensibilidad a la quimioterapia aumentó. Eso es probable porque el verapamil ciega las células de importar el calcio. Una afluencia del calcio es necesaria para que los lisosomas terminen el proceso de la exportación. “Esto destaca un nuevo objetivo posible para la medicación de la combinación,” el d'Azzo dijo.

Source:

St. Jude Children's Research Hospital