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Le mécanisme neuf de la différenciation peut offrir des approches thérapeutiques nouvelles aux malignités de sang, tumeurs solides

Chez l'homme la différenciation des cellules souche dans des centaines de types spécialisés de cellules est indispensable. La différenciation pilote le développement par l'oeuf fécondé à un nouveau-né, et elle est à la base du remontage continu de 5 milliards de cellules qui meurent chaque heure dans un adulte. En baisse, les mutations dans des voies de différenciation de différents types de cellules peuvent être des gestionnaires des cancers.

Xinyang Zhao, Ph.D., et collègues Li Zhang, Ngoc-Tung Tran et Hairui Su à l'université de l'Alabama à Birmingham et à sept autres institutions ont découvert un mécanisme neuf de différenciation, comme étudié dans les mégacaryocytes, les globules sanguins responsables de la production de plaquette.

Ce mécanisme peut offrir la recherche et les approches thérapeutiques neuves aux malignités de sang ainsi que les tumeurs solides telles que le côlon et les cancers du sein. Puisque deux des protéines principales dans la voie - PRMT1 et RBM15 - sont exprimés en tous les tissus, ils peuvent également régler la différenciation en d'autres tissus, particulièrement ceux où RBM15 s'est avéré essentiel pour le développement, y compris le coeur, la rate et le placenta.

Le mécanisme qui règle la décision d'une cellule d'ancêtre pour prendre une fourche ou un un autre sur la route à la spécialisation de cellules est principal à la différenciation de compréhension. Depuis PRMT1 et RBM15 sont hautement économisés evolutionarily parmi des centrales, amphibies, poissons, oiseaux et les mammifères, la voie neuve peuvent être impliqués dans ces divers organismes. Chaque organisme a de nombreux types spécialisés de cellules, mais toutes ces cellules spécialisées résultent des cellules moins spécialisées d'ancêtre qui peuvent être branchées dans un grand choix de cellules spécialisées. Un exemple de ceci chez l'homme est la cellule souche dans la moelle osseuse, qui peut se spécialiser dans douzaine globules sanguins différents tels que des hématies, des neutrophiles ou des cellules tueuses naturelles. Des milliards de globules sanguins spécialisés sont produits chaque jour.

Le travail à côté de Zhao et de ses collègues, publiés en ligne avant l'épreuve dans l'eLife, a pris quatre ans.

La voie est complexe pour décrire, mais son effet éventuel est un épissage alternatif de messager RNAs - en particulier le messager RNAs des facteurs appelés de transcription de régulateurs principaux. Ces facteurs règlent le relevé d'information génétique des gènes d'ADN et agissent en tant que contacts à tous les organismes vivants pour régler l'expression du gène. Cependant une cellule nerveuse et une cellule musculaire ont les mêmes génomes, par exemple, l'expression du gène différente donne chaque ses qualités distinctes.

Petits groupes de voie
La voie commence par de l'enzyme PRMT1 de méthyltransférase. Cette enzyme fixe un groupe méthylique sur les résidus d'acide aminé spécifiques d'arginine de protéines cibles. L'équipe de Zhao interviewée pour les protéines qui ont été étiquetées avec les groupes méthyliques par PRMT1 et sélecté d'entre eux - la protéine ARN-grippante RBM15 - pour davantage d'étude. RBM15 était d'intérêt parce qu'une fusion de mutant des protéines RBM15 et MKL1 est associée à la leucémie aiguë de mégakaryoblastique.

Dans les expériences, Zhao et collègues ont constaté que quand les niveaux PRMT1 sont élevés dans une cellule, une proportion plus grande de RBM15 est étiquetée avec les groupes méthyliques sur certains résidus d'arginine. Ceci qui étiquette fait marquer à une ligase CNOT4 appelé RBM15 avec une autre balise, ubiquitine - le signe réputé que des repères une protéine pour le transport aux machines d'enlèvement des déchets des cellules, où la protéine est dégradée et réutilisée. L'équipe de Zhao a constaté que les protéines RBM15 méthylique-étiquetées ont rapidement disparu, quoique la quantité de RBM15 ARNm n'ait pas changé. Ainsi, les niveaux d'expression de PRMT1 ont inversement affecté la quantité de protéine RBM15. Tandis que l'ubiquitylation de protéine était précédemment connu pour être déclenché par phosphorylation et méthylation de lysine, ce déclenchant par méthylation d'arginine était inconnu.

Quand la concentration de la protéine RBM15 est inférieure, les cellules mégacaryocytaires d'ancêtre ne peuvent pas avancer à la différenciation. Quand la concentration de RBM15 est assez élevée, les cellules d'ancêtre subissent la différenciation dans les mégacaryocytes matures, les globules sanguins spécialisés qui produisent des plaquettes de caillots sanguins dans les mammifères.

Pour comprendre comment les fonctionnements de ce contact, une brève explication de l'épissure d'ARN est nécessaire. À l'intérieur du noyau de cellules, un gène est codé par une séquence d'ADN. Cette séquence du gène est copiée dans une boucle d'ARN, qui est alors traitée par un ribosome pour construire la protéine codée par l'ADN. Le relevé du ribosome de la séquence des bases d'ARN indique au ribosome quelle séquence des acides aminés, un, obtiennent ajoutée pour établir la protéine. Mais il y a une complication : La séquence du gène d'ADN, et l'ARN copie ainsi également, contiennent les introns appelés de garnitures intérieures du non-relevé. Avant que le ribosome puisse effectuer la protéine, ces introns doivent être coupés par l'ARN épissant des enzymes. Car ils éliminent des introns, les enzymes de épissure joignent ensemble les fins des séquences du relevé, exons appelés. Ceci produit l'ARN messager correcte pour le ribosome.

Ainsi un gène avec trois exons et deux introns est analogue à ce jugement : « Le renard rapide du rouge xxxxxxxxxx a sauté au-dessus de yyyyyyyyyy le crabot brun paresseux. » Après l'épissure, le message s'afficherait, « le renard rouge rapide sauté au-dessus du crabot brun paresseux. » Ces exons doivent être épissés ensemble pendant que les introns sont éliminés.

Zhao et collègues ont constaté que la protéine RBM15 ARN-grippante grippe aux régions d'intron des PRÉ-ARN MESSAGERS pour des gènes connus pour être importante dans la différenciation de mégacaryocyte, y compris trois facteurs de transcription tels que RUNX1, GATA1 et TAL1 connus pour être importante pour l'hématopoïèse normale et anormale. RBM15 semble recruter le facteur de épissure SF3B1 pour épisser correctement les exons. Quand RBM15 est inférieur, un ou plusieurs exons ne sont pas correctement épissés. Ainsi, c'est un mécanisme neuf pour la différenciation cellulaire, commencé par la méthylation des protéines ARN-grippantes.

« Le règlement de l'épissage alternatif par RBM15 par SF3B1 est exciter et la voie nouvelle qui participe clairement à la décision d'un mégacaryocyte pour se développer ou différencier, » a dit John Crispino, Ph.D., professeur d'hématologie/oncologie, et biochimies et génétique moléculaire, à l'École de Médecine de Feinberg d'Université Northwestern. « Ces découvertes proposent que la modulation de l'activité RBM15 en supprimant l'activité PRMT1 puisse changer la configuration de épissure des cellules tumorales mégacaryocytaires et faciliter leur différenciation. »

Un rôle plus grand ?
RBM15 peut avoir des fonctionnements plus grands en cellules, indique Zhao et collègues. Ils ont constaté que RBM15 grippe directement aux PRÉ-ARN MESSAGERS de 1.257 gènes. Parmi eux sont les gènes impliqués dans le règlement métabolique. En accord avec cette conclusion, Zhao et collègues ont trouvé cet overexpression de PRMT1 ou expression réduite de RBM15 amélioré la création de plus de mitochondries, les centrales électriques de la cellule. En collaboration avec le laboratoire commémoratif de centre de lutte contre le cancer de Sloan Kettering de Minkui Luo, Ph.D., le groupe de Zhao a davantage recensé des voies métaboliques réglées par PRMT1 en cellules de leucémie. Ces caractéristiques, dans un manuscrit en cours de préparation, lieront davantage la tumorigenèse aux voies métaboliques.

L'épissure alternative d'ARN attire l'attention dans la cancérologie. Le facteur de épissure SF3B1 contient des mutations dans plus de 70 pour cent de patients de syndrome myélodysplasique et 20 pour cent de patients de leucémie lymphocytaire chronique, et SF3B1 muté apparaît également dans d'autres types de malignités hématologiques. La compréhension de l'axe PRMT1-RBM15 peut jeter la lumière neuve sur des malignités hématologiques de SF3B1-mutated et peut mener à viser PRMT1 comme traitement nouveau pour des syndromes myélodysplasiques. En collaboration à long terme avec Y. George Zheng, Ph.D., à l'Université de Géorgie, le groupe de Zhao avait vérifié les inhibiteurs PRMT1.

Source:

University of Alabama at Birmingham