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Il nuovo meccanismo di differenziazione può offrire gli approcci terapeutici novelli alle malignità di sangue, tumori solidi

In esseri umani la differenziazione delle cellule staminali nelle centinaia di tipi specializzati delle cellule è vitale. La differenziazione determina lo sviluppo dall'uovo fertilizzato ad un neonato ed è alla base della sostituzione continua delle 5 miliardo celle che muoiono ogni ora in un adulto. In basso, le mutazioni nelle vie di differenziazione dei tipi differenti delle cellule possono essere driver dei cancri.

Xinyang Zhao, Ph.D. e colleghi Li Zhang, Ngoc-Tung Tran e Hairui Unione Sovietica all'università di Alabama a Birmingham ed altre a sette istituzioni ha scoperto un nuovo meccanismo di differenziazione, come studiato in megacariociti, i globuli responsabili di produzione della piastrina.

Questo meccanismo può offrire la nuova ricerca e gli approcci terapeutici alle malignità di sangue come pure i tumori solidi quali il colon ed i cancri al seno. Poiché due delle proteine chiave nella via - PRMT1 e RBM15 - sono espressi in tutti i tessuti, possono anche regolamentare la differenziazione in altri tessuti, particolarmente quelli dove RBM15 è stato indicato per essere essenziale per lo sviluppo, compreso il cuore, la milza e la placenta.

Il meccanismo che gestisce la decisione di una cella del progenitore per catturare una forcella o un altro sulla strada a specializzazione delle cellule è chiave a differenziazione di comprensione. Da PRMT1 e da RBM15 altamente sono conservati evolutionarily fra gli impianti, gli anfibi, il pesce, uccelli ed i mammiferi, la nuova via possono partecipare a quegli diversi organismi. Ogni organismo ha numerosi tipi specializzati delle cellule, ma tutte quelle celle specializzate risultano da meno celle specializzate del progenitore che possono ramificarsi in varie celle specializzate. Un esempio di questo in esseri umani è la cellula staminale di sangue nel midollo osseo, che può specializzarsi in dozzina globuli differenti quali i globuli rossi, i neutrofili o le celle di uccisore naturali. Miliardi di globuli specializzati sono creati ogni giorno.

Il lavoro da Zhao e dai suoi colleghi, pubblicati online prima della stampa nel eLife, ha richiesto quattro anni.

La via è complessa descrivere, ma il suo ultimo effetto è uno splicing alternativo del messaggero RNAs - specialmente il messaggero RNAs dei regolatori matrici chiamati fattori di trascrizione. Questi fattori gestiscono la lettura delle informazioni genetiche dai geni del DNA e fungono da opzioni in tutti gli organismi viventi per gestire l'espressione genica. Comunque le cellule nervose e una cella di muscolo hanno gli stessi genoma, per esempio, elasticità differenti di espressione genica ogni le sue qualità distinte.

Dettagli di via
La via comincia con l'enzima PRMT1 di methyltransferase. Questo enzima fissa un gruppo metilico sui residui specifici dell'amminoacido dell'arginina di proteine bersaglio. Il gruppo di Zhao schermato per le proteine che sono state etichettate con i gruppi metilici da PRMT1 e da quello selezionato di loro - la proteina RBM15 dell'RNA-associazione - per ulteriore studio. RBM15 era di interesse perché una fusione mutante delle proteine RBM15 e MKL1 è associata con la leucemia megakaryoblastic acuta.

Negli esperimenti, Zhao ed i colleghi hanno trovato che quando i livelli elevati PRMT1 sono in una cella, una maggior proporzione di RBM15 è etichettata con i gruppi metilici su determinati residui dell'arginina. Ciò che etichetta induce una ligasi chiamata CNOT4 a tracciare RBM15 con un altro tag, ubiquitin - il segnale ben noto che traccia una proteina per il trasporto al macchinario di rimozione dell'immondizia delle cellule, in cui la proteina è degradata e riciclata. Il gruppo di Zhao ha trovato che le proteine metilico-etichettate RBM15 sono scomparso rapido, anche se la quantità di RBM15 mRNA non è cambiato. Quindi, i livelli di espressione di PRMT1 hanno pregiudicato inversamente la quantità di proteina RBM15. Mentre il ubiquitylation della proteina precedentemente è stato conosciuto per essere avviato da fosforilazione e da metilazione della lisina, questo che avvia dalla metilazione dell'arginina era sconosciuto.

Quando la concentrazione di proteina RBM15 è bassa, le celle megakaryocytic del progenitore non possono muoversi in avanti verso differenziazione. Quando la concentrazione di RBM15 è abbastanza su, le celle del progenitore subiscono la differenziazione nei megacariociti maturi, i globuli specializzati che producono le piastrine dicoagulazione in mammiferi.

per capire come funzioni di questa opzione, una breve spiegazione dell'impionbatura del RNA è necessarie. Dentro il nucleo delle cellule, un gene è codificato da una sequenza di DNA. Questa sequenza del gene è copiata in un filo di RNA, che poi è elaborato tramite un ribosoma per costruire la proteina codificata dal DNA. La lettura del ribosoma della sequenza delle basi del RNA dice al ribosoma quale sequenza degli amminoacidi, uno per uno, ottiene aggiunta per costruire la proteina. Ma c'è una complicazione: La sequenza del gene del DNA e così la copia del RNA anche, contengono le inserzioni della non lettura chiamate introni. Prima che il ribosoma possa fare la proteina, questi introni devono essere tagliati dagli enzimi d'impionbatura del RNA. Poichè eliminano gli introni, gli enzimi d'impionbatura si uniscono le conclusioni delle sequenze della lettura, chiamate esoni. Ciò crea il RNA messaggero adeguato per il ribosoma.

Così un gene con tre esoni e due introni è analogo a questa frase: “La volpe rapida di rosso xxxxxxxxxx ha saltato sopra yyyyyyyyyy il cane marrone pigro.„ Dopo l'impionbatura, il messaggio leggerebbe, “la volpe rossa rapida saltata sopra il cane marrone pigro.„ Questi esoni devono essere impiombati insieme mentre gli introni sono eliminati.

Zhao ed i colleghi hanno trovato che la proteina dell'RNA-associazione RBM15 lega alle regioni dell'introne del RNA di premessaggero per i geni conosciuti per essere importante nella differenziazione del megacariocita, compreso tre fattori di trascrizione quali RUNX1, GATA1 e TAL1 conosciuti per essere importante per ematopoiesi normale ed anormale. RBM15 sembra reclutare il fattore d'impionbatura SF3B1 per impiombare correttamente gli esoni. Quando RBM15 è basso, uno o più esoni non sono impiombati correttamente. Quindi, questo è un nuovo meccanismo per differenziazione delle cellule, iniziato da metilazione delle proteine dell'RNA-associazione.

“Il regolamento di splicing alternativo da RBM15 con SF3B1 è eccitare e via novella che partecipa chiaramente alla decisione di un megacariocita per svilupparsi o differenziarsi,„ ha detto John Crispino, il Ph.D., professore dell'ematologia/oncologia e della genetica molecolare e del biochimica, alla scuola di medicina di Feinberg di Northwestern University. “Questi risultati suggeriscono che la modulazione di attività RBM15 sopprimendo l'attività PRMT1 possa cambiare il reticolo d'impionbatura delle celle megakaryocytic del tumore e facilitare la loro differenziazione.„

Più vasto ruolo?
RBM15 può avere più vaste funzioni in celle, dice Zhao ed i colleghi. Hanno trovato che RBM15 lega direttamente al RNA di premessaggero di 1.257 geni. Fra loro sono i geni in questione nel regolamento metabolico. In accordo questa individuazione, Zhao ed i colleghi hanno trovato che la sovraespressione di PRMT1 o l'espressione diminuita di RBM15 ha migliorato la creazione di più mitocondri, le centrali elettriche della cella. In collaborazione con il laboratorio commemorativo del centro del Cancro di Sloan Kettering di Minkui Luo, il Ph.D., il gruppo di Zhao più ulteriormente ha identificato le vie metaboliche regolamentate da PRMT1 in celle di leucemia. Questi dati, in un manoscritto nell'ambito del preparato, più ulteriormente collegheranno il tumorigenesis alle vie metaboliche.

L'impionbatura alternativa del RNA sta attirando l'attenzione nella ricerca sul cancro. Il fattore d'impionbatura SF3B1 contiene le mutazioni in più di 70 per cento dei pazienti myelodysplastic di sindrome e 20 per cento dei pazienti cronici di leucemia linfocitaria e SF3B1 mutato egualmente compare in altri tipi di malignità ematologiche. La comprensione dell'asse PRMT1-RBM15 può fare il nuovo indicatore luminoso sulle malignità ematologiche di SF3B1-mutated e può piombo a mirare a PRMT1 come terapia innovatrice per le sindromi myelodysplastic. In una collaborazione a lungo termine con Y. George Zheng, Ph.D., all'università di Georgia, il gruppo di Zhao sta provando gli inibitori PRMT1.

Source:

University of Alabama at Birmingham