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O mecanismo novo da diferenciação pode oferecer aproximações terapêuticas novas às malignidades do sangue, tumores contínuos

Nos seres humanos a diferenciação das células estaminais em centenas de tipos especializados da pilha é vital. A diferenciação conduz a revelação do ovo fertilizado a um recém-nascido, e é a base da substituição contínua das 5 bilhão pilhas que morrem cada hora em um adulto. Sobre o reverso, as mutações em caminhos da diferenciação de tipos diferentes da pilha podem ser motoristas dos cancros.

Xinyang Zhao, Ph.D., e colegas Li Zhang, Ngoc-Tung Tran e Hairui SU na universidade de Alabama em Birmingham e outras em sete instituições descobriu um mecanismo novo da diferenciação, como estudado nos megakaryocytes, os glóbulos responsáveis para a produção da plaqueta.

Este mecanismo pode oferecer a pesquisa nova e aproximações terapêuticas às malignidades do sangue assim como tumores contínuos tais como dois pontos e cancro da mama. Desde que duas das proteínas chaves no caminho - PRMT1 e RBM15 - são expressadas em todos os tecidos, podem igualmente regular a diferenciação em outros tecidos, especialmente aqueles onde RBM15 foi mostrado para ser essencial para a revelação, incluindo o coração, o baço e a placenta.

O mecanismo que controla a decisão de uma pilha do ancestral para tomar uma forquilha ou outro na estrada à especialização da pilha são chave à diferenciação compreensiva. Desde PRMT1 e RBM15 são conservados altamente evolutionarily entre plantas, anfíbios, peixes, pássaros e os mamíferos, o caminho novo podem ser envolvidos naqueles organismos diversos. Cada organismo tem tipos especializados numerosos da pilha, mas todas aquelas pilhas especializadas elevaram de menos pilhas especializadas do ancestral que podem ramificar em uma variedade de pilhas especializadas. Um exemplo deste nos seres humanos é a célula estaminal de sangue na medula, que pode se especializar em dúzia glóbulos diferentes tais como glóbulos vermelhos, neutrófilo ou pilhas de assassino naturais. Biliões de glóbulos especializados são criados cada dia.

O trabalho por Zhao e por seus colegas, publicados em linha antes da cópia no eLife, tomou quatro anos.

O caminho é complexo descrever, mas seu efeito final é uma emenda alternativa do mensageiro RNAs - particularmente mensageiro RNAs dos reguladores mestres chamados factores da transcrição. Estes factores controlam a leitura da informação genética dos genes do ADN e actuam como interruptores em todos os organismos vivos para controlar a expressão genética. Embora uma pilha de nervo e uma pilha de músculo têm os mesmos genomas, por exemplo, a expressão genética diferente dá cada suas qualidades distintas.

Detalhes do caminho
O caminho começa com a enzima PRMT1 do methyltransferase. Esta enzima anexa um grupo metílico em resíduos específicos do ácido aminado da arginina de proteínas do alvo. A equipe de Zhao selecionada para as proteínas que foram etiquetadas com os grupos metílicos PRMT1 e pelo selecionado deles - a proteína RNA-obrigatória RBM15 - para um estudo mais adicional. RBM15 era do interesse porque uma fusão do mutante das proteínas RBM15 e MKL1 é associada com a leucemia megakaryoblastic aguda.

Nas experiências, Zhao e os colegas encontraram que quando os níveis PRMT1 são altos em uma pilha, uma proporção maior de RBM15 está etiquetada com os grupos metílicos em determinados resíduos da arginina. Isto que etiqueta faz com que uma ligase chamada CNOT4 marque RBM15 com uma outra etiqueta, ubiquitin - o sinal conhecido que marca uma proteína para o transporte à maquinaria da remoção do lixo da pilha, onde a proteína é degradada e recicl. A equipe de Zhao encontrou que as proteínas RBM15 metílico-etiquetadas desapareceram ràpida, mesmo que a quantidade de RBM15 mRNA não mudasse. Assim, os níveis da expressão de PRMT1 afectaram inversa a quantidade da proteína RBM15. Quando o ubiquitylation da proteína foi sabido previamente para ser provocado pelo methylation da fosforilação e da lisina, este que provoca pelo methylation da arginina era desconhecido.

Quando a concentração da proteína RBM15 é baixa, as pilhas megakaryocytic do ancestral não podem mover-se para a frente para a diferenciação. Quando a concentração de RBM15 é altamente bastante, as pilhas do ancestral submetem-se à diferenciação em megakaryocytes maduros, glóbulos especializados que produzem plaqueta decoagulação nos mamíferos.

Para compreender como as funções deste interruptor, uma breve explicação da emenda do RNA são necessários. Dentro do núcleo de pilha, um gene é codificado por uma seqüência do ADN. Esta seqüência do gene é copiada em uma costa do RNA, que é processado então através de um ribosome para construir a proteína codificada pelo ADN. A leitura do ribosome da seqüência de bases do RNA diz ao ribosome que seqüência dos ácidos aminados, um por um, obtem adicionada para construir a proteína. Mas há uma complicação: A seqüência do gene do ADN, e assim a cópia do RNA igualmente, contêm as inserções da não-leitura chamadas introns. Antes que o ribosome possa fazer a proteína, estes introns devem ser cortados por enzimas de emenda do RNA. Porque removem os introns, as enzimas de emenda juntam-se junto aos fins das seqüências da leitura, chamados exons. Isto cria o RNA de mensageiro apropriado para o ribosome.

Assim um gene com três exons e dois introns é análogo a esta frase: “A raposa rápida do vermelho xxxxxxxxxx saltou sobre yyyyyyyyyy o cão marrom preguiçoso.” Após a emenda, a mensagem leria, “a raposa vermelha rápida saltada sobre o cão marrom preguiçoso.” Estes exons precisam de ser emendados junto enquanto os introns são removidos.

Zhao e os colegas encontraram que a proteína RBM15 RNA-obrigatória liga às regiões do intron do RNA do pre-mensageiro para os genes conhecidos para ser importante na diferenciação do megakaryocyte, incluindo três factores da transcrição tais como RUNX1, GATA1 e TAL1 conhecidos para ser importante para o hematopoiesis normal e anormal. RBM15 parece recrutar o factor de emenda SF3B1 para emendar correctamente os exons. Quando RBM15 é baixo, uns ou vários exons não estão emendados correctamente. Assim, este é um mecanismo novo para a diferenciação de pilha, iniciado pelo methylation de proteínas RNA-obrigatórias.

“O regulamento da alternativa que emenda por RBM15 com SF3B1 é uma excitação e o caminho novo que participa claramente na decisão de um megakaryocyte para crescer ou se diferenciar,” disse John Crispino, Ph.D., professor da hematologia/oncologia, e da genética do bioquímica e a molecular, na Faculdade de Medicina de Feinberg da Universidade Northwestern. “Estes resultados sugerem que a modulação da actividade RBM15 suprimindo a actividade PRMT1 possa mudar o teste padrão de emenda de pilhas megakaryocytic do tumor e facilitar sua diferenciação.”

Papel mais largo?
RBM15 pode ter umas funções mais largas nas pilhas, diz Zhao e colegas. Encontraram que RBM15 liga directamente ao RNA do pre-mensageiro de 1.257 genes. Entre eles são os genes envolvidos no regulamento metabólico. Em conformidade com este encontrar, Zhao e os colegas encontraram que o overexpression de PRMT1 ou a expressão reduzida de RBM15 aumentaram a criação de mais mitocôndria, as centrais eléctricas da pilha. Em colaboração com o laboratório memorável do centro do cancro de Sloan Kettering de Minkui Luo, o Ph.D., o grupo de Zhao identificou mais os caminhos metabólicos regulados por PRMT1 em pilhas da leucemia. Estes dados, em um manuscrito sob a preparação, ligarão mais o tumorigenesis aos caminhos metabólicos.

A emenda alternativa do RNA está atraindo a atenção na investigação do cancro. O factor de emenda SF3B1 contem mutações em mais de 70 por cento de pacientes myelodysplastic da síndrome e em 20 por cento de pacientes crônicos da leucemia lymphocytic, e SF3B1 transformado igualmente aparece em outros tipos de malignidades hematológicas. Compreender a linha central PRMT1-RBM15 pode derramar a luz nova em malignidades hematológicas de SF3B1-mutated e pode conduzir a visar PRMT1 como uma terapia nova para síndromes myelodysplastic. Em uma colaboração a longo prazo com Y. George Zheng, Ph.D., na universidade da geórgia, o grupo de Zhao tem testado os inibidores PRMT1.

Source:

University of Alabama at Birmingham