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El nuevo mecanismo de la diferenciación puede ofrecer aproximaciones terapéuticas nuevas a las malignidades de la sangre, tumores sólidos

En seres humanos la diferenciación de células madres en centenares de tipos especializados de la célula es vital. La diferenciación impulsa el revelado del huevo fertilizado a un recién nacido, y es la base del repuesto contínuo de las 5 mil millones células que mueren cada hora en un adulto. En la desventaja, las mutaciones en caminos de la diferenciación de diversos tipos de la célula pueden ser impulsores de cánceres.

Xinyang Zhao, Ph.D., y colegas Li Zhang, Ngoc-Tung Tran y Hairui Su en la universidad de Alabama en Birmingham y en siete otras instituciones ha descubierto un nuevo mecanismo de la diferenciación, según lo estudiado en megakaryocytes, los glóbulos responsables de la producción de la plaqueta.

Este mecanismo puede ofrecer la nueva investigación y aproximaciones terapéuticas a las malignidades de la sangre así como tumores sólidos tales como cánceres del colon y de pecho. Puesto que dos de las proteínas dominantes en el camino - PRMT1 y RBM15 - se expresan en todos los tejidos, pueden también regular la diferenciación en otros tejidos, especialmente ésos donde RBM15 se ha mostrado para ser esencial para el revelado, incluyendo el corazón, el bazo y la placenta.

El mecanismo que controla la decisión de una célula del progenitor para tomar una horquilla u otro en el camino a la especialización de la célula es dominante a la diferenciación de comprensión. Desde PRMT1 y RBM15 se conservan altamente evolutionarily entre las instalaciones, anfibios, pescados, pájaros y los mamíferos, el nuevo camino pueden estar implicados en esos organismos diversos. Cada organismo tiene tipos especializados numerosos de la célula, pero todas esas células especializadas se presentan de menos células especializadas del progenitor que puedan ramificarse en una variedad de células especializadas. Un ejemplo de esto en seres humanos es la célula madre de sangre en la médula, que puede especializarse en docena diversos glóbulos tales como glóbulos rojos, neutrófilos o células de asesino naturales. Crean a los mil millones de glóbulos especializados cada día.

El trabajo de Zhao y de sus colegas, publicados en línea antes de huella en eLife, ha tardado cuatro años.

El camino es complejo describir, pero su efecto final es el empalmar alternativo del mensajero RNAs - determinado el mensajero RNAs de los reguladores principales llamados los factores de la transcripción. Estos factores controlan la lectura de la información genética de genes de la DNA y actúan como interruptores en todos los organismos vivos para controlar la expresión génica. Sin embargo una célula nerviosa y una célula muscular tienen los mismos genomas, por ejemplo, diversa expresión génica da cada sus calidades distintas.

Detalles del camino
El camino comienza con la enzima PRMT1 del methyltransferase. Esta enzima sujeta a un grupo metílico sobre residuos específicos del aminoácido de la arginina de las proteínas del objetivo. Las personas de Zhao revisadas para las proteínas que fueron marcadas con etiqueta con los grupos metílicos por PRMT1 y seleccionado de ellos - la proteína ARN-obligatoria RBM15 - para el estudio adicional. RBM15 estaba de interés porque una fusión del mutante de las proteínas RBM15 y MKL1 se asocia a leucemia megakaryoblastic aguda.

En experimentos, Zhao y los colegas encontraron que cuando los niveles PRMT1 son altos en una célula, una mayor proporción de RBM15 está marcada con etiqueta con los grupos metílicos en ciertos residuos de la arginina. Esto que marca con etiqueta hace una ligasa llamada CNOT4 marcar RBM15 con otra etiqueta, ubiquitin - la señal bien conocida que marca una proteína para el transporte a la maquinaria del retiro de la basura de la célula, donde se degrada y se recicla la proteína. Las personas de Zhao encontraron que desaparecieron las proteínas metílico-marcadas con etiqueta RBM15 rápidamente, aunque la cantidad de RBM15 mRNA no cambió. Así, los niveles de la expresión de PRMT1 afectaron inverso a la cantidad de la proteína RBM15. Mientras que el ubiquitylation de la proteína era sabido previamente para ser accionado por la fosforilación y la metilación de la lisina, éste que accionaba por la metilación de la arginina era desconocido.

Cuando la concentración de la proteína RBM15 es inferior, las células megakaryocytic del progenitor no pueden moverse adelante a la diferenciación. Cuando es la concentración de RBM15 arriba bastante, las células del progenitor experimentan la diferenciación en los megakaryocytes maduros, los glóbulos especializados que producen las plaquetas de la coagulación de la sangre en mamíferos.

Para entender cómo las funciones de este interruptor, una explicación abreviada de empalmar del ARN son necesarias. Dentro del núcleo de célula, un gen es codificado por una serie de la DNA. Esta serie del gen se copia en un cabo del ARN, que entonces se tramita a través de un ribosoma para construir la proteína codificada por la DNA. La lectura del ribosoma de la serie de las bases del ARN informa a ribosoma qué serie de aminoácidos, uno por uno, consigue agregada para construir la proteína. Pero hay una complicación: La serie del gen de la DNA, y así la copia del ARN también, contienen las piezas insertas de la no-lectura llamadas los intrones. Antes de que el ribosoma pueda hacer la proteína, estos intrones se deben cortar por las enzimas que empalman del ARN. Pues quitan los intrones, las enzimas que empalman ensamblan juntos los finales de las series de la lectura, llamados los exones. Esto crea el ARN de mensajero apropiado para el ribosoma.

Así un gen con tres exones y dos intrones es análogo a esta sentencia: “El zorro rápido del rojo xxxxxxxxxx saltó sobre yyyyyyyyyy el perro marrón perezoso.” Después de empalmar, el mensaje leería, “el zorro rojo rápido saltado sobre el perro marrón perezoso.” Estos exones necesitan ser empalmados juntos mientras que se quitan los intrones.

Zhao y los colegas encontraron que la proteína ARN-obligatoria RBM15 ata a las regiones del intrón del ARN de premensajero para los genes sabidos para ser importante en la diferenciación del megakaryocyte, incluyendo tres factores de la transcripción tales como RUNX1, GATA1 y TAL1 sabidos para ser importante para la hematopoyesis normal y anormal. RBM15 aparece reclutar el factor que empalma SF3B1 para empalmar correctamente los exones. Cuando RBM15 es inferior, uno o más exones no se empalman correctamente. Así, esto es un nuevo mecanismo para la diferenciación de célula, iniciado por la metilación de proteínas ARN-obligatorias.

“La regla de la opción que empalma por RBM15 con SF3B1 es una excitación y el camino nuevo que participa sin obstrucción en la decisión de un megakaryocyte para crecer o para distinguir,” dijo a Juan Crispino, Ph.D., profesor de la hematología/de la oncología, y de la genética del bioquímica y molecular, en la Facultad de Medicina de Feinberg de la Universidad Northwestern. “Estas conclusión sugieren que la modulación de la actividad RBM15 suprimiendo la actividad PRMT1 pueda cambiar la configuración que empalma de las células megakaryocytic del tumor y facilitar su diferenciación.”

¿Un papel más amplio?
RBM15 puede tener funciones más amplias en células, dice Zhao y a colegas. Encontraron que RBM15 ata directamente al ARN de premensajero de 1.257 genes. Entre ellos son los genes implicados en la regla metabólica. De común acuerdo con este encontrar, Zhao y los colegas encontraron que el énfasis excesivo de PRMT1 o la expresión reducida de RBM15 aumentó la creación de más mitocondrias, las centrales eléctricas de la célula. En colaboración con el laboratorio conmemorativo del centro del cáncer de Sloan Kettering de Minkui Luo, el Ph.D., el grupo de Zhao ha determinado más lejos los caminos metabólicos regulados por PRMT1 en células de la leucemia. Estos datos, en un manuscrito bajo preparación, conectarán más lejos tumorigenesis a los caminos metabólicos.

El empalmar alternativo del ARN está atrayendo la atención en la investigación de cáncer. El factor que empalma SF3B1 contiene mutaciones en el más de 70 por ciento de pacientes myelodysplastic del síndrome y el 20 por ciento de pacientes crónicos de la leucemia linfocítica, y SF3B1 transformado también aparece en otros tipos de malignidades hematológicas. La comprensión del eje PRMT1-RBM15 puede verter la nueva luz en malignidades hematológicas de SF3B1-mutated y puede llevar a apuntar PRMT1 como terapia nueva para los síndromes myelodysplastic. En una colaboración a largo plazo con Y. George Zheng, Ph.D., en la universidad de Georgia, el grupo de Zhao ha estado probando los inhibidores PRMT1.

Source:

University of Alabama at Birmingham