Les doses élevées d'expositions d'étude de Johns Hopkins de la cocaïne détruisent des cellules du cerveau

Fonctionnant avec des souris, les chercheurs chez Johns Hopkins ont contribué la preuve neuve significative de supporter l'idée que les doses élevées de la cocaïne détruisent des cellules du cerveau en déclenchant autophagy trop actif, un procédé dans lequel les cellules assimilent littéralement leurs propres intérieurs. Leurs résultats, d'ailleurs, portent avec eux un antidote possible, un CGP3466B aboubé par composé expérimental.

Un résumé de l'étude, qui a également trouvé des signes d'autophagy dans les cellules du cerveau des souris dont les mères ont reçu la cocaïne tandis qu'enceintes, sera en ligne publié la semaine du 18 janvier dans les démarches de l'académie nationale des sciences.

« Nous avons exécuté « les autopsies pour découvrir comment les cellules meurent des doses élevées de cocaïne, » dit Solomon Snyder, M.D., professeur de la neurologie à l'École de Médecine d'Université John Hopkins. « Cette information nous a donné l'analyse immédiate dans la façon dont nous pourrions employer un composé connu pour nuire ce procédé et pour éviter les dégâts. »

Après découverte en 1990 que les cellules du cerveau emploient l'oxyde nitrique de gaz pour communiquer, Snyder et son équipe de recherche ont passé des décennies étudiant son choc. En 2013, l'équipe a constaté que l'oxyde nitrique est impliqué dans la mort cellulaire cocaïne-induite par ses interactions avec GAPDH, une enzyme, mais n'a pas appris comment avec précision les cellules mouraient.

Pour découvrir, l'équipe de recherche a examiné des cellules nerveuses des cerveaux de souris pour des indices. Snyder dit des cellules, comme les animaux entiers, peut mourir des températures extrêmes, toxines et traumatisme matériel, mais peut également commettre le « suicide » de trois voies qui sont chimiquement programmées et réglées par différentes protéines.

Une telle voie est autophagy, un « procédé de liquidation » cellulaire normal et indispensable qui débarrasse des cellules des saletés qui s'accumulent dans des vacuoles membrane-ci-jointes, ou des « sacs » dans la cellule. Ces sacs protègent par fusible avec d'autres sacs, les lysosomes riches en enzymes, qui sont remplis des acides qui dégradent les teneurs des vacuoles. Seulement quand ce procédé accélère et les rotations hors du contrôle il entraîne la mort cellulaire, Snyder explique.

Par la mesure change aux niveaux des protéines qui règlent chaque programme de mort cellulaire et en observant les modifications de l'examen médical des cellules, l'équipe a vu clairement que la cocaïne entraîne la mort cellulaire neuronale par l'à l'extérieur-de-control autophagy. Cela a confirmé des résultats précédents de deux autres groupes qui ont trouvé autophagy cocaïne-induit dans les astrocytes et le microglia, qui sont des cellules de support de neurone.

« Une cellule est comme une famille qui produit continuellement des déchets, » dit Prasun Guha, Ph.D., boursier post-doctoral chez Johns Hopkins et auteur important du papier. « Autophagy est la femme de charge qui sort les déchets -- c'est habituellement une bonne chose. Mais la cocaïne incite la femme de charge à gâcher des choses réellement importantes, comme les mitochondries, qui produisent l'énergie pour la cellule. »

Puisque l'équipe a déjà su que l'oxyde nitrique et les GAPDH étaient impliqués dans le procédé, ils ont vérifié la capacité du CGP3466B composé, connue pour perturber des interactions nitriques d'oxide/GAPDH, pour arrêter autophagy cocaïne-induit. Ils ont également vérifié d'autres produits chimiques connus pour éviter les deux autres formes du suicide cellulaire, mais seulement CGP3466B a protégé des cellules nerveuses de souris dans le cerveau contre la mort par la cocaïne.

Selon la recherche précédente de la même équipe, CGP3466B pouvait également sauver les cellules du cerveau des souris sous tension des effets mortels de la cocaïne, mais elles n'avaient pas branché le phénomène à autophagy. Quand les scientifiques ont récent donné à des souris une dose unique de cocaïne et ont recherché des signes d'autophagy en leurs cellules du cerveau, ils ont trouvé les protéines et les changements autophagy-associés des vacuoles dans les adultes et dans les chiots de souris dont les mères avaient reçu la cocaïne tandis qu'enceintes.

« Puisque travaux de cocaïne exclusivement pour moduler autophagy contre d'autres programmes de mort cellulaire, il y a une meilleure occasion que nous pouvons développer la thérapeutique visée neuve pour supprimer sa toxicité, » dit Maged M. Harraz, Ph.D., un associé de recherches chez Johns Hopkins et co-auteur de fil du papier.

Snyder dit que les espoirs d'équipe que son travail mènera éventuellement aux demandes de règlement qui protègent des adultes et des mineurs contre les effets dévastateurs de la cocaïne sur le cerveau. Puisque CGP3466B déjà a été vérifié dans des tests cliniques de la phase II (sans succès) pour traiter la maladie de Parkinson et les ALS, on le connaît pour être sûr pour des êtres humains, mais les chercheurs avertissent que beaucoup plus d'années des études sont nécessaires pour montrer définitivement s'il est efficace pour éviter les dégâts de cocaïne, d'abord chez les souris, puis chez l'homme. Ils veulent également produire et vérifier des dérivés de CGP3466B pour apprendre plus au sujet d'autophagy cocaïne-induit et pour voir si la cocaïne détruit n'importe quelles cellules en dehors du cerveau.

Source:

Johns Hopkins Medicine