As doses altas das mostras do estudo de Johns Hopkins da cocaína matam neurónios

Trabalhando com ratos, os pesquisadores em Johns Hopkins contribuíram a evidência nova significativa para apoiar a ideia que as doses altas da cocaína matam neurónios provocando autophagy overactive, um processo em que as pilhas digerem literalmente seus próprios interiores. Seus resultados, além disso, trazem com eles um antídoto possível, composto experimental um CGP3466B dublado.

Um sumário do estudo, que igualmente encontrou sinais de autophagy nos neurónios dos ratos cujas as matrizes receberam a cocaína quando grávidas, será publicado em linha a semana do 18 de janeiro nas continuações da Academia Nacional das Ciências.

“Nós executamos “autópsias” para encontrar como as pilhas morrem das doses altas da cocaína,” dizemos Solomon Snyder, M.D., professor da neurociência na Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins. “Essa informação deu-nos a introspecção imediata em como nós pudemos usar um composto conhecido para interferir com esse processo e para impedir o dano.”

Após ter descoberto em 1990 que os neurónios usam o óxido nítrico do gás para se comunicar, Snyder e sua equipa de investigação passaram décadas que estudam seu impacto. Em 2013, a equipe encontrou que o óxido nítrico está envolvido na morte celular cocaína-induzida com suas interacções com o GAPDH, uma enzima, mas não aprendeu como precisamente as pilhas estavam morrendo.

Para encontrar, a equipa de investigação examinou pilhas de nervo dos cérebros do rato para indícios. Snyder diz pilhas, como animais inteiros, pode morrer das temperaturas extremas, toxinas e traumatismo físico, mas pode igualmente comprometer o “suicídio” em três maneiras que quimicamente são programadas e controladas por proteínas diferentes.

Uma tal maneira é autophagy, da “um processo celular normal e tão necessário limpeza” que livre pilhas dos restos que acumulam nos vacuoles membrana-incluidos, ou dos “sacos” dentro da pilha. Estes sacos fundem com outros sacos, os lisosomas enzima-ricos, que são enchidos com os ácidos que degradam os índices dos vacuoles. Somente quando este processo acelera e as rotações fora do controle ele causam a morte celular, Snyder explica.

Medindo muda nos níveis de proteínas que controlam cada programa da morte celular e observando as mudanças do exame das pilhas, a equipe viu claramente que a cocaína causa a morte celular neuronal com autophagy fora de controle. Isso confirmou resultados precedentes outros de dois grupos que encontraram autophagy cocaína-induzido nos astrocytes e no microglia, que são pilhas do apoio do neurônio.

“Uma pilha é como um agregado familiar que esteja gerando constantemente o lixo,” diz Prasun Guha, Ph.D., companheiro pos-doctoral em Johns Hopkins e autor principal do papel. “Autophagy é a empregada que remove o lixo -- é geralmente uma boa coisa. Mas a cocaína faz a empregada jogar afastado coisas realmente importantes, como as mitocôndria, que produzem a energia para a pilha.”

Porque a equipe já soube que o óxido nítrico e GAPDH estiveram envolvidos no processo, testou a capacidade do CGP3466B composto, conhecida para interromper interacções nítricas de oxide/GAPDH, para parar autophagy cocaína-induzido. Igualmente testaram outros produtos químicos conhecidos para impedir outros dois formulários do suicídio celular, mas somente CGP3466B protegeu pilhas de nervo do rato no cérebro da morte pela cocaína.

De acordo com a pesquisa precedente da mesma equipe, CGP3466B podia igualmente salvar os neurónios de ratos vivos dos efeitos mortais da cocaína, mas não tinham conectado o fenômeno a autophagy. Quando os cientistas recentemente deram a ratos uma única dose da cocaína e procuraram sinais de autophagy em seus neurónios, detectaram proteínas e mudanças autophagy-associadas nos vacuoles nos adultos e nos filhotes de cachorro do rato cujas as matrizes tinham recebido a cocaína quando grávidas.

“Desde que trabalhos da cocaína exclusivamente para modular autophagy contra outros programas da morte celular, há uma possibilidade melhor que nós podemos desenvolver a terapêutica visada nova para suprimir sua toxicidade,” diz Maged M. Harraz, Ph.D., um investigador associado em Johns Hopkins e co-autor do chumbo do papel.

Snyder diz que as esperanças que da equipe seu trabalho conduzirá eventualmente aos tratamentos que protegem adultos e infantes dos efeitos devastadores da cocaína no cérebro. Desde que CGP3466B foi testado já em ensaios clínicos da fase II (em vão) para tratar a doença de Parkinson e o ALS, sabe-se para ser seguro para seres humanos, mas os pesquisadores advertem que muito mais anos de estudos são necessários mostrar definitiva se é eficaz para impedir dano da cocaína, primeiramente nos ratos, então nos seres humanos. Igualmente querem criar e testar derivados de CGP3466B para aprender mais sobre autophagy cocaína-induzido e para ver se a cocaína está matando quaisquer pilhas fora do cérebro.

Source:

Johns Hopkins Medicine