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Dystrophie musculaire de Duchenne : effet direct sur des cellules souche de muscle ? Une entrevue avec M. Rudnicki

Dr. Michael RudnickiTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Jusqu'à présent, que la faiblesse musculaire observée dans les patients présentant la dystrophie musculaire de Duchenne vraisemblablement a-t-elle été entraînée par ?

Pendant vingt années, on l'a compris que la dystrophine est exprimée en fibres musculaires différenciées où ce fait partie d'un composé de protéine qui croise la membrane et branche la matrice extracellulaire au réseau d'actine à l'intérieur de la cellule pour fournir l'intégrité structurelle. Faute de dystrophine, ce composé des déchirures est détruit et de mouvement la membrane de muscle, menant aux dégâts de fibre musculaire et aux cycles répétitifs du réglage.

Cette compréhension est encore correcte et c'est le gestionnaire des dégâts de muscle dans la dystrophie musculaire de Duchenne. Notre découverte est réellement une commande des vitesses de paradigme dans notre compréhension de pourquoi la maladie est si graduelle et c'est parce que nous avons découvert un fonctionnement neuf pour la dystrophine en cellules souche.

Volonté de gauche à droite Wang, M. Caroline Brun, M. Michael Rudnicki et M. Nicolas Dumont

(De gauche à droite) : Wang, M. Caroline Brun, M. Michael Rudnicki et M. Nicolas Dumont

Que votre étude récente, publiée en médicament de nature, a-t-elle proposé au sujet du rôle des cellules souche de muscle ?

Nous avons découvert que la dystrophine joue un rôle entièrement différent en cellules souche de muscle. Quand des cellules souche de muscle sont activées, elles écrivent le cycle cellulaire et commencent à subir le processus cellulaire menant à leur division cellulaire.

Les cellules souche peuvent se diviser de deux voies. Elles peuvent subir ce qui est appelé une division symétrique, qui a comme conséquence deux cellules souche, ou elles peuvent subir une division cellulaire asymétrique par lequel une des cellules de descendant donnantes droit devienne une cellule d'ancêtre ou ce qui est également appelée un myoblast. La cellule d'ancêtre divisera plusieurs fois avant la différenciation pour réparer le tissu. L'autre cellule, naturellement, est la cellule souche. C'est pourquoi il a appelé une division asymétrique.

Ces divisions cellulaires asymétriques se produisent dans une orientation différente que les divisions cellulaires symétriques. Une division cellulaire symétrique se produit parallèle à la lame basique. La lame basique, si vous pouvez imaginer, est le plancher ; il est ce qui restent en circuit les cellules et les deux cellules près d'une des des autres sont toutes deux qui s'asseyent sur la lame basique. L'avion de division cellulaire est parallèle à la lame basique.

Une division cellulaire asymétrique se produit à un à angle droit à la lame basique, de sorte que la cellule commise soit sur la cellule souche. Elle est poussée à partir de la lame basique et vers la fibre musculaire. Ce contrôle d'orientation de division règle également si ou non la cellule souche subit une division cellulaire symétrique ou asymétrique.

La dystrophine est exigée pour que les cellules comprennent quelle voie est en hausse et quelle voie est en baisse. La dystrophine localise sur la surface de la cellule qui est sur la lame basique. Elle indique à la cellule où ses gaines sont.

Faute de dystrophine, la cellule souche ne sait pas quelle voie est en hausse et est très inefficace en effectuant une division cellulaire asymétrique. Non seulement cela, mais plusieurs des cellules souche subissent l'amplification de centrosome parce qu'elles ont la compréhension de difficulté quelle voie est en hausse et quelle voie est en baisse. Ceci mène à ce qui est catastrophe appelée de mitotique et, nous croient, perte de la viabilité des cellules. Dans la mesure où nous pouvons dire, environ 40% des cellules meurent par l'intermédiaire de ce mécanisme.

De façon générale, la réduction d'une division cellulaire asymétrique, renouvellement automatique préférentiel de cellule souche et perte de nombres élevés des cellules souche mène à un rendement réduit de fonctionnement de cellule souche. Ils peuvent embrouiller toujours et réparer le muscle, mais la cinétique du réglage est très lente.

À l'extérieur la découverte indique que ces délai et procédé nui de régénération, avec des blessures répétitives dans les fibres musculaires produit le plein choc de la dystrophie musculaire de Duchenne.

Une fibre musculaire normale de souris (en haut à gauche) est contrastée avec une fibre musculaire d

Une fibre musculaire normale de souris (en haut à gauche) est contrastée avec une fibre musculaire d'un modèle de souris de la dystrophie musculaire de Duchenne (en bas à droite). Chez les souris normales, la dystrophine exprès de cellules souche (rose) (vert) et peuvent produire facilement des fibres musculaires neuves, mais dans le modèle de la maladie, il n'y a aucune dystrophine et les cellules souche détruisent leur sens de l'orientation et ont la panne produire des fibres musculaires neuves. Reproduit avec l'autorisation de la volonté Wang.

Comment cette conclusion change-t-elle notre compréhension de la dystrophie musculaire de Duchenne ?

Je pense que c'est réellement une variation de paradigme dans notre compréhension. Il indique que la dystrophie musculaire de Duchenne est une maladie de cellule souche, ainsi qu'une maladie de fibre musculaire.

En outre, je pense d'une voie très intéressante, il explique d'autres aspects de la maladie tels que les délais neurodevelopmental qui se produisent.

La dystrophine est également impliquée au coeur et dans le cerveau et ainsi de suite. Elle est spéculative en ce moment, mais concevable, que ces déficits de polarité en d'autres tissus contribuent à l'image entière du phénotype de la maladie.

Votre recherche avez-vous été conduit en cellules de souris, pensez-vous les découvertes vous retiendrez-vous chez l'homme ?

Nous avons réalisé des études mécanistes très profondes pour comprendre fonctionner de la dystrophine et des autres gènes de polarité. J'ai un niveau élevé de confiance que ceci sera trouvé chez l'homme parce que les exacts les mêmes types des gènes et de mécanismes sont présents chez l'homme.

En ce moment, nous travaillons avec les biopsies humaines des donneurs à la tentative de valider ces découvertes. Je ne vois aucune raison pour laquelle elles seraient différentes.

Cette recherche est-elle susceptible de mener à plus de traitements efficaces pour la dystrophie musculaire de Duchenne ?

La connaissance est pouvoir et ce sont toutes des voies drugable. Je ne peux voir aucune raison pour laquelle, à l'avenir, nous ne pourrais pas recenser les médicaments nouveaux ou même les médicaments existants de repurpose pour remettre le fonctionnement de ces cellules. Certainement, nous avons déjà recensé une protéine Wnt7a appelé biologique qui remet le fonctionnement de ces cellules en imposant une polarité alternéee.

Dans le meilleur des cas, nous voulons un petit médicament qui fait la même chose et qui est le sens lequel notre laboratoire déménage. Puisque nous savons à son sujet, nous pouvons essayer de l'adresser.

Je pense qu'il signifie également que pour les stratégies de remontage de gène qui sont explorées dans les essais tels que l'Exon-saut et le traitement avec des vecteurs d'AAV, cette pensée doit être donnée à l'un ou l'autre qui vise la cellule souche elle-même avec une forme appropriée de la dystrophine qui a son fonctionnement de polarité remis (ces mini dystrophines qui type sont employées n'ont pas ce fonctionnement) ou qui la combine avec les traitements qui corrigent la défaillance de cellule souche, avec remettre la perte génétique dans les myofibers.

La pensez-vous serez-vous possible pour corriger jamais la dystrophie musculaire de Duchenne ?

C'est une maladie très difficile et c'est une noix dure à fissurer. Je pense que, promouvez en bas de la route, nous aurai des traitements qui transformeront ceci en maladie chronique plutôt qu'une maladie mortelle.

Je ne sais pas quand cela se produira, mais je pense cela en combinant des approches multiples pour adresser simultanément la perte génétique, le dysfonctionnement de cellule souche, la fibrose, et les aspects inflammatoires, nous aurons une voie bien meilleure de traiter ceci que nous faisons maintenant.

Quelles sont les prochaines opérations dans votre recherche sur des cellules souche de muscle ?

Nous sommes très intéressés à recenser les médicaments qui améliorent le fonctionnement de cellule souche. Nous poursuivons notre développement préclinique d'une protéine biologique pour faire la même chose. Nous avons accompli du progrès réellement bon dans le laboratoire. Je suis tout à fait enthousiaste au sujet du contrat à terme et de notre capacité de corriger cette défaillance de cellule souche.

Je pense que c'est un exemple merveilleux de la façon dont la recherche pilotée par curiosité sur le réglage principal de mécanismes ce que les cellules mettent en boîte mènent aux analyses réellement importantes qui vont avoir le choc clinique important davantage en bas de la route.

Tellement souvent de nos jours, nous entendons des politiciens et d'autres disant que nous ne devrions pas financer ces scientifiques fous qui font celui qu'elles veuillent ; nous devons avoir appliqué la recherche. Il y a de nombreuses années, le directeur de NIH a dit que si nous financions seulement la recherche appliquée, nous aurions un poumon de fer très de pointe pour des victimes de poliomyélite, mais nous n'aurions jamais inventé le vaccin de Salk. Je pense que c'est souligne réellement l'importance de la recherche fondamentale.

Où peuvent les lecteurs trouver plus d'informations ?

Notre papier peut être trouvé en médicament de nature

Au sujet de M. Michael RudnickiMichael Rudnicki

M. Michael Rudnicki est un scientifique supérieur et le directeur du programme régénérateur de médicament et du centre de Sprott pour la recherche de cellule souche à l'institut de recherches d'hôpital d'Ottawa. Il est un professeur au service de médecine à l'université d'Ottawa. M. Rudnicki est le directeur scientifique du réseau canadien de cellule souche.

M. Rudnicki a reçu son Ph.D. à l'université d'Ottawa en 1988 avec M. Michael McBurney où il a examiné le contrôle de l'expression du gène pendant la différenciation cellulaire de carcinome embryonnaire. M. Rudnicki s'est exercé au niveau post-doctoral chez Massachusetts Institute of Technology dans le Whitehead Institute avec M. Rudolf Jaenisch.

Ses études post-doctorales impliquées la dissection génétique du fonctionnement de la MyoD-famille de la transcription factorise par la désignation d'objectifs de gène. M. Rudnicki a été nommé professeur adjoint à l'université de McMaster en 1992. Il a déménagé à Ottawa en 2000 pour joindre l'institut de recherches d'hôpital d'Ottawa et a été nommé professeur au service de médecine à l'université d'Ottawa.

M. Rudnicki est un officier de la commande du Canada, un camarade de la société royale du Canada, et il retient la présidence de recherches du Canada en génétique moléculaire. Il est un rédacteur adjoint de cellule souche de cellules et du tourillon de la biologie cellulaire, et est coéditeur dans le responsable du muscle squelettique. Il a dispensé des conférences internationales de recherches en tant qu'un des directeurs de fondation de la société pour la biologie de muscle.

Travaux de laboratoire de M. Rudnicki's pour comprendre les mécanismes moléculaires qui règlent la détermination, la prolifération, et la différenciation des cellules souche pendant le développement embryonnaire et pendant la régénération de tissu. Le laboratoire a entrepris des études aboutissantes dans le myogenesis embryonnaire et le fonctionnement des cellules souche de muscle (cellules satellites) dans le myogenesis régénérateur adulte. En particulier, elles ont travaillé considérable pour comprendre les mécanismes moléculaires qui règlent le fonctionnement des cellules satellites dans le muscle squelettique.

Vers cette extrémité, le laboratoire utilise des approches génétiques et génomiques moléculaires pour déterminer le fonctionnement et les rôles joués par des facteurs de déclenchement. Ils ont recensé Pax7 comme facteur de transcription exigé pour le cahier des charges des cellules satellites, et ont recensé la signalisation de Wnt7a en tant que jeu d'un rôle majeur dans le fonctionnement de cellule souche de muscle. La recherche a mené à la publication de plus de 200 articles observés par pairs en tourillons scientifiques qui comprennent la cellule, la nature, le médicament de nature, la biologie cellulaire de nature, la cellule souche de cellules et les gènes et le développement.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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