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Distrofia muscolare di Duchenne: effetto diretto sulle cellule staminali del muscolo? Un'intervista con Dott. Rudnicki

Dr. Michael RudnickiTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Finora, che cosa la debolezza di muscolo osservata in pazienti con la distrofia muscolare di Duchenne probabilmente è stata causata vicino?

Per venti anni, è stato capito che il dystrophin fosse espresso nelle fibre di muscolo differenziate in cui fa parte di un complesso della proteina che attraversa la membrana e connette la matrice extracellulare alla rete dell'actina dentro la cella per fornire l'integrità strutturale. In assenza di dystrophin, quel complesso strappi del movimento ed è perso la membrana del muscolo, piombo al danno della fibra di muscolo ed ai cicli ripetitivi della riparazione.

Questa comprensione è ancora corretta e questo è il driver del danno del muscolo nella distrofia muscolare di Duchenne. La nostra scoperta è realmente un paradigma cambia la nostra comprensione di perché la malattia è così progressiva e quella è perché abbiamo scoperto una nuova funzione per dystrophin in cellule staminali.

Volontà da sinistra a destra Wang, Dott. Caroline Brun, Dott. Michael Rudnicki e Dott. Nicolas Dumont

(Da sinistra a destra): Wang, il Dott. Caroline Brun, il Dott. Michael Rudnicki ed il Dott. Nicolas Dumont

Che cosa il vostro studio recente, pubblicato nella medicina della natura, ha suggerito circa il ruolo delle cellule staminali del muscolo?

Abbiamo scoperto che il dystrophin svolge un ruolo interamente differente in cellule staminali del muscolo. Quando le cellule staminali del muscolo sono attivate, entrano nel ciclo cellulare e cominciano a subire il piombo trattato cellulare alla loro divisione cellulare.

Le cellule staminali possono dividersi in due modi. Possono subire che cosa è chiamata una divisione simmetrica, che provoca due cellule staminali, o possono subire una divisione cellulare asimmetrica con cui una delle cellule figlie risultanti diventa una cella del progenitore o che cosa egualmente è chiamata un myoblast. La cella del progenitore dividerà parecchie volte prima della differenziazione per riparare il tessuto. L'altra cella, naturalmente, è la cellula staminale. Ecco perché ha chiamato una divisione asimmetrica.

Quelle divisioni cellulari asimmetriche si presentano in un orientamento differente che le divisioni cellulari simmetriche. Una divisione cellulare simmetrica si presenta parallela alla lamina basale. La lamina basale, se potete immaginare, è la pavimentazione; è che cosa le celle stanno stando sopra e le due celle accanto ad una un altro sono entrambe che si siedono sulla lamina basale. L'aereo della divisione cellulare è parallelo alla lamina basale.

Una divisione cellulare asimmetrica si presenta ad un angolo retto alla lamina basale, di modo che la cella commessa è sopra la cellula staminale. Sta spingenda a partire dalla lamina basale e verso la fibra di muscolo. Quel controllo dell'orientamento di divisione egualmente gestisce indipendentemente da fatto che la cellula staminale subisce una divisione cellulare simmetrica o asimmetrica.

Dystrophin è richiesto affinchè le celle capisca quale modo è alto e quale modo è giù. Dystrophin localizza alla superficie della cella che è sulla lamina basale. Dice alla cella dove i sui avvii sono.

In assenza di dystrophin, la cellula staminale non conosce quale modo è alto ed è molto inefficiente nell'esecuzione della divisione cellulare asimmetrica. Non solo quello, ma molti delle cellule staminali subisce l'amplificazione di cntrosoma perché stanno avendo comprensione della difficoltà quale modo è alto e quale modo è giù. Ciò piombo a che cosa è chiamata catastrofe mitotica e, noi crede, perdita dell'attuabilità delle celle. Per quanto possiamo dire, circa 40% delle celle stanno morendo via questo meccanismo.

In generale, la riduzione di una divisione cellulare asimmetrica, auto-rinnovo preferenziale della cellula staminale e perdita di numeri alti delle cellule staminali piombo ad un calo del rendimento della funzione della cellula staminale. Possono ancora confondere da parte a parte e riparare il muscolo, ma la cinetica della riparazione è molto lenta.

Fuori la scoperta indica che questi mora e trattamento alterato di rigenerazione, insieme alla lesione ripetitiva nelle fibre di muscolo produce l'impatto completo della distrofia muscolare di Duchenne.

Una fibra di muscolo normale del mouse (sinistro superiore) è contrapposta con una fibra di muscolo da un modello del mouse della distrofia muscolare di Duchenne (destra inferiore). In mouse normali, dystrophin preciso delle cellule staminali (rosa) (verde)

Una fibra di muscolo normale del mouse (sinistro superiore) è contrapposta con una fibra di muscolo da un modello del mouse della distrofia muscolare di Duchenne (destra inferiore). In mouse normali, il dystrophin preciso delle cellule staminali (rosa) (verde) e può generare facilmente le nuove fibre di muscolo, ma nel modello di malattia, non c'è dystrophin e le cellule staminali perdono il loro senso dell'orientamento ed hanno difficoltà generare le nuove fibre di muscolo. Riprodotto con autorizzazione della volontà Wang.

Come questa individuazione cambia la nostra comprensione della distrofia muscolare di Duchenne?

Penso che sia realmente una variazione di paradigma nella nostra comprensione. Indica che la distrofia muscolare di Duchenne è una malattia della cellula staminale come pure una malattia della fibra di muscolo.

Inoltre, penso in un modo molto interessante, spiego altri aspetti della malattia quali le more neurodevelopmental che accadono.

Dystrophin egualmente è compreso nel cuore e nel cervello ecc. È speculativo ora, ma concepibile, che questi deficit di polarità in altri tessuti stanno contribuendo all'immagine completa del fenotipo di malattia.

La vostra ricerca siete stato condotto in celle del mouse, pensate i risultati terrete in esseri umani?

Abbiamo svolto gli studi meccanicistici molto profondi per capire il lavoro del dystrophin e degli altri geni di polarità. Ho un alto livello di fiducia che questo sarà trovato in esseri umani perché l'esatti gli stessi tipi di geni e di meccanismi sono presenti in esseri umani.

Ora, stiamo lavorando con le biopsie umane dai donatori al tentativo di convalidare quei risultati. Non vedo alcuna ragione per la quale sarebbero differenti.

È questa ricerca probabilmente da piombo ai trattamenti più efficaci per la distrofia muscolare di Duchenne?

La conoscenza è potenza e queste sono tutte vie drugable. Non posso vedere alcuna ragione per la quale, in futuro, noi non potrei identificare le droghe novelle o persino le droghe attuali del repurpose per riparare la funzione di queste celle. Certamente, già abbiamo identificato una proteina Wnt7a chiamato biologico che ripara la funzione di queste celle applicando una polarità alternata.

Nel migliore dei casi, vogliamo una piccola droga che fa la stessa cosa e che è la direzione in cui il nostro laboratorio sta muovendosi. Poiché sappiamo a questo proposito, possiamo tentare di indirizzarlo.

Penso che egualmente significhi che per le strategie della sostituzione del gene che stanno esplorande nelle prove quali il esone-salto e la terapia con i vettori di AAV, quel pensiero deve essere dato all'uno o l'altro che mira alla cellula staminale stessa con un modulo appropriato di dystrophin che ha sua funzione di polarità riparata (questi mini dystrophins che stanno usandi tipicamente non hanno quella funzione) o che la combina con le terapie che indirizzano la carenza della cellula staminale, insieme a riparare la perdita genetica in myofibers.

Lo pensate sarete possibile per fare maturare mai la distrofia muscolare di Duchenne?

Ciò è una malattia molto difficile ed è un osso duro duro. Penso che, avanzi giù la strada, noi avrò terapie che trasformeranno questa una malattia cronica piuttosto che una malattia letale.

Non so quando quello accadrà, ma penso quello combinando gli approcci multipli per indirizzare simultaneamente la perdita genetica, la disfunzione della cellula staminale, la fibrosi e gli aspetti infiammatori, avremo un modo molto migliore di manipolazione del questo che ora facciamo.

Che cosa sono i punti seguenti nella vostra ricerca sulle cellule staminali del muscolo?

Siamo molto interessati nell'identificazione delle droghe che migliorano la funzione della cellula staminale. Stiamo continuando con il nostro sviluppo preclinico di una proteina biologica a fare la stessa cosa. Abbiamo realizzato i certi realmente buoni progressi in laboratorio. Sono abbastanza emozionante circa il futuro e la nostra capacità indirizzare questa carenza della cellula staminale.

Penso che questo sia un esempio meraviglioso di come la ricerca determinata curiosità sul gestire fondamentale dei meccanismi che cosa le celle inscatolano piombo alle comprensioni realmente importanti che stanno andando avere impatto clinico importante più ulteriormente giù la strada.

Così spesso al giorno d'oggi, sentiamo i politici ed altri che diciamo che non dovremmo costituire un fondo per questi scienziati pazzi che fanno qualunque vogliono; dobbiamo applicare la ricerca. Molti anni fa, il Direttore di NIH ha detto che se costituissimo un fondo per soltanto la ricerca applicata, avremmo avuti un polmone di ferro molto alta tecnologia per le vittime di polio, ma non avremmo inventato mai il vaccino di Salk. Penso che questo sia realmente sottolini l'importanza di ricerca di base.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Il nostro documento può essere trovato nella medicina della natura

Circa Dott. Michael RudnickiMichael Rudnicki

Il Dott. Michael Rudnicki è uno scienziato senior ed il Direttore del programma a ricupero della medicina e del centro di Sprott per la ricerca della cellula staminale all'istituto di ricerca dell'ospedale di Ottawa. È un professore nel dipartimento di medicina all'università di Ottawa. Il Dott. Rudnicki è il Direttore scientifico della rete canadese della cellula staminale.

Il Dott. Rudnicki ha ricevuto il suo Ph.D. all'università di Ottawa nel 1988 con il Dott. Michael McBurney dove ha esaminato il controllo di espressione genica durante la differenziazione delle cellule di carcinoma embrionale. Il Dott. Rudnicki si è preparato al livello post-dottorato a Massachusetts Institute of Technology nel Whitehead Institute con il Dott. Rudolf Jaenisch.

I suoi studi post-dottorato hanno compreso la dissezione genetica della funzione della MyoD-famiglia dei fattori di trascrizione dall'individuazione dei geni. Il Dott. Rudnicki si è nominato assistente universitario alla McMaster University nel 1992. Si è mosso nel 2000 verso Ottawa per fare parte dell'istituto di ricerca dell'ospedale di Ottawa e si è nominato professore nel dipartimento di medicina all'università di Ottawa.

Il Dott. Rudnicki è un ufficiale dell'ordine del Canada, un collega della società reale del Canada e tiene la presidenza della ricerca del Canada nella genetica molecolare. È un editore di socio della cellula staminale delle cellule e del giornale di biologia cellulare ed è Co-Editore in capo del muscolo scheletrico. Ha organizzato le conferenze internazionali della ricerca come uno dei Direttori fondanti della società per biologia del muscolo.

Impianti di laboratorio di Dott. Rudnicki per capire i meccanismi molecolari che regolamentano la determinazione, la proliferazione e la differenziazione delle cellule staminali durante lo sviluppo embrionale e durante la rigenerazione del tessuto. Il laboratorio ha intrapreso gli studi di piombo sia nel myogenesis embrionale che nella funzione delle cellule staminali di muscolo (celle satelliti) in myogenesis a ricupero adulto. In particolare, hanno lavorato estesamente per capire i meccanismi molecolari che regolamentano la funzione delle celle satelliti in muscolo scheletrico.

Verso questa estremità, il laboratorio impiega gli approcci genetici e genomica molecolari per determinare la funzione ed i ruoli svolti dai fattori regolatori. Hanno identificato Pax7 come fattore di trascrizione richiesto per la specifica delle celle satelliti ed hanno identificato la segnalazione di Wnt7a come svolgere un ruolo importante nella funzione della cellula staminale di muscolo. La ricerca piombo alla pubblicazione oltre di 200 articoli esaminati il pari in giornali scientifici che comprendono la cella, natura, medicina della natura, biologia cellulare della natura, cellula staminale delle cellule e geni & lo sviluppo.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Distrofia muscolare di Duchenne: effetto diretto sulle cellule staminali del muscolo? Un'intervista con Dott. Rudnicki. News-Medical. Retrieved on November 26, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20160205/Duchenne-muscular-dystrophy-direct-effect-on-muscle-stem-cells-An-interview-with-Dr-Rudnicki.aspx.

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