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Distrofia muscular de Duchenne: efeito directo em células estaminais do músculo? Uma entrevista com Dr. Rudnicki

Dr. Michael RudnickiTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Até aqui, que a fraqueza de músculo observada nos pacientes com distrofia muscular de Duchenne provavelmente foi causada perto?

Por vinte anos, compreendeu-se que o dystrophin está expressado nas fibras de músculo diferenciadas onde é parte de um complexo da proteína que cruze a membrana e conecte a matriz extracelular à rede do actínio dentro da pilha para fornecer a integridade estrutural. Na ausência do dystrophin, esse complexo rasgos é perdido e do movimento a membrana do músculo, conduzindo a dano da fibra de músculo e aos ciclos repetitivos do reparo.

Esta compreensão está ainda correcta e este é o motorista do dano do músculo na distrofia muscular de Duchenne. Nossa descoberta é realmente uma SHIFT do paradigma em nossa compreensão de porque a doença é tão progressiva e aquela é porque nós descobrimos uma função nova para o dystrophin nas células estaminais.

Vontade esquerda para a direita Wang, Dr. Caroline Brun, Dr. Michael Rudnicki e Dr. Nicolas Dumont

(Esquerda para a direita): Wang, Dr. Caroline Brun, Dr. Michael Rudnicki e Dr. Nicolas Dumont

Que seu estudo recente, publicado na medicina da natureza, sugeriu sobre o papel de células estaminais do músculo?

Nós descobrimos que o dystrophin joga um papel totalmente diferente em células estaminais do músculo. Quando as células estaminais de músculo são activadas, incorporam o ciclo de pilha e começam a submeter-se ao processo celular que conduz a sua divisão de pilha.

As células estaminais podem dividir-se em duas maneiras. Podem submeter-se ao que são chamadas uma divisão simétrica, a que conduzam a duas células estaminais, ou podem submeter-se a uma divisão de pilha assimétrica por meio de que uma das pilhas de filha resultantes se transforma uma pilha do ancestral ou o que é chamada igualmente um myoblast. A pilha do ancestral dividirá diversas vezes antes de diferenciar para reparar o tecido. A outra pilha, naturalmente, é a célula estaminal. É por isso chamou uma divisão assimétrica.

Aquelas divisões de pilha assimétrica ocorrem em uma orientação diferente do que as divisões de pilha simétricas. Uma divisão de pilha simétrica ocorre paralela ao lamina básico. O lamina básico, se você pode imaginar, é o revestimento; é o que as pilhas estão estando sobre e as duas pilhas ao lado de uma outras são ambas que se sentam no lamina básico. O plano da divisão de pilha está paralelo ao lamina básico.

Uma divisão de pilha assimétrica ocorre em um ângulo direito ao lamina básico, de modo que a pilha comprometida seja sobre a célula estaminal. Está sendo empurrada longe do lamina básico e para a fibra de músculo. Esse controle da orientação da divisão igualmente controla mesmo se a célula estaminal se submete a uma divisão de pilha simétrica ou assimétrica.

Dystrophin é exigido para que as pilhas compreendam que maneira é ascendente e que maneira está para baixo. Dystrophin localiza à superfície da pilha que está no lamina básico. Diz à pilha onde suas botas estão.

Na ausência do dystrophin, a célula estaminal não sabe que maneira é ascendente e é muito incapaz em executar uma divisão de pilha assimétrica. Não somente isso, mas muita das células estaminais submete-se à amplificação do centrossome porque está tendo a compreensão da dificuldade que maneira é ascendente e que maneira está para baixo. Isto conduz ao que é chamado catástrofe e, nós acredita, perda mitotic da viabilidade das pilhas. Tanto quanto nós podemos dizer, aproximadamente 40% das pilhas estão morrendo através deste mecanismo.

Total, a redução de uma divisão de pilha assimétrica, auto-renovação preferencial da célula estaminal e perda de números altos de células estaminais conduz a uma eficiência reduzida da função da célula estaminal. Podem ainda atrapalhar completamente e reparar o músculo, mas as cinéticas do reparo são muito lentas.

Para fora a descoberta indica que estes atraso e processo danificado da regeneração, junto com ferimento repetitivo nas fibras de músculo produzem o impacto completo da distrofia muscular de Duchenne.

Uma fibra de músculo normal do rato (superior esquerdo) é contrastada com uma fibra de músculo de um modelo do rato da distrofia muscular de Duchenne (direito inferior). Em ratos normais, dystrophin expresso das células estaminais (rosa) (verde)

Uma fibra de músculo normal do rato (superior esquerdo) é contrastada com uma fibra de músculo de um modelo do rato da distrofia muscular de Duchenne (direito inferior). Em ratos normais, o dystrophin expresso das células estaminais (rosa) (verde) e pode gerar facilmente fibras de músculo novas, mas no modelo da doença, não há nenhum dystrophin e as células estaminais perdem seu sentido de sentido e têm o problema gerar fibras de músculo novas. Reproduzido com permissão da vontade Wang.

Como este encontrar muda nossa compreensão da distrofia muscular de Duchenne?

Eu penso que é realmente uma SHIFT do paradigma em nossa compreensão. Indica que a distrofia muscular de Duchenne é uma doença da célula estaminal, assim como uma doença da fibra de músculo.

Também, eu penso em uma maneira muito interessante, ele explico outros aspectos da doença tais como os atrasos neurodevelopmental que ocorrem.

Dystrophin é envolvido igualmente no coração e no cérebro e assim por diante. É especulativo agora, mas concebível, que estes deficits da polaridade em outros tecidos estão contribuindo ao máximo a imagem do fenótipo da doença.

Sua pesquisa foi conduzido em pilhas do rato, você pensa os resultados realizará nos seres humanos?

Nós executamos estudos mecanicistas muito profundos para compreender o trabalho do dystrophin e dos outros genes da polaridade. Eu tenho um alto nível da confiança que este seja encontrado nos seres humanos porque o exactos os mesmos tipos de genes e de mecanismos estam presente nos seres humanos.

Agora, nós estamos trabalhando com biópsias humanas dos doadores à tentativa de validar aqueles resultados. Eu não ver nenhuma razão pela qual seriam diferentes.

É esta pesquisa provavelmente a conduzir a uns tratamentos mais eficazes para a distrofia muscular de Duchenne?

O conhecimento é potência e estes são tudo caminhos drugable. Eu não posso ver nenhuma razão pela qual, no futuro, nós não poderia identificar drogas novas ou mesmo drogas existentes do repurpose para restaurar a função destas pilhas. Certamente, nós temos identificado já uma proteína Wnt7a chamado biológico que restaurasse a função destas pilhas reforçando uma polaridade alternativa.

Idealmente, nós queremos uma droga pequena que fazem a mesma coisa e que é o sentido em que nosso laboratório se está movendo. Porque nós sabemos sobre ele, nós podemos tentar endereçá-lo.

Eu penso que igualmente significa que para as estratégias da substituição do gene que estão sendo exploradas nas experimentações tais como o exon-salto e a terapia com vectores de AAV, esse pensamento tem que ser dado a qualquer um que visa a célula estaminal própria com um formulário apropriado do dystrophin que tem sua função da polaridade restaurada (estes mini dystrophins que estão sendo usados tipicamente não têm essa função) ou que combina a com as terapias que endereçam a deficiência da célula estaminal, junto com a restauração da perda genética nos myofibers.

Você pensa-o será possível para curar nunca a distrofia muscular de Duchenne?

Esta é uma doença muito difícil e é uma porca dura a rachar-se. Eu penso que, promova abaixo da estrada, nós terei as terapias que farão esta em uma doença crónica um pouco do que uma doença letal.

Eu não sei quando aquele ocorrerá, mas eu penso aquele combinando aproximações múltiplas para endereçar simultaneamente a perda genética, a deficiência orgânica da célula estaminal, a fibrose, e os aspectos inflamatórios, nós teremos uma maneira muito melhor de segurar isto do que nós fazemos agora.

Que são os passos seguintes em sua pesquisa sobre células estaminais do músculo?

Nós estamos muito interessados em identificar as drogas que melhoram a função da célula estaminal. Nós estamos continuando com nossa revelação pré-clínica de uma proteína biológica a fazer a mesma coisa. Nós fizemos algum realmente bom progresso no laboratório. Eu sou bastante entusiasmado sobre o futuro e nossa capacidade endereçar esta deficiência da célula estaminal.

Eu penso que este é um exemplo maravilhoso de como a pesquisa conduzida curiosidade no controlo fundamental dos mecanismos o que as pilhas enlatam conduz às introspecções realmente importantes que estão indo ter o impacto clínico importante mais abaixo da estrada.

Tão frequentemente hoje em dia, nós ouvimos políticos e outro que dizemos que nós não devemos financiar estes cientistas loucos que fazem o que quer que quer; nós precisamos de ter aplicado a pesquisa. Há muitos anos, o director de NIH disse que se nós financiamos somente pesquisa aplicada, nós teríamos um muito alto - o pulmão de ferro da tecnologia para vítimas da poliomielite, mas nós nunca inventaria a vacina de Salk. Eu penso que este é realmente relevos a importância da investigação básica.

Onde podem os leitores encontrar mais informação?

Nosso papel pode ser encontrado na medicina da natureza

Sobre o Dr. Michael RudnickiMichael Rudnicki

O Dr. Michael Rudnicki é um cientista superior e o director do programa regenerative da medicina e do centro de Sprott para a pesquisa da célula estaminal no instituto de investigação do hospital de Ottawa. É um professor no departamento da medicina na universidade de Ottawa. O Dr. Rudnicki é o director científico da rede canadense da célula estaminal.

O Dr. Rudnicki recebeu seu Ph.D. na universidade de Ottawa em 1988 com Dr. Michael McBurney onde examinou o controle da expressão genética durante a diferenciação de pilha da carcinoma embrionário. O Dr. Rudnicki treinou a nível cargo-doutoral em Massachusetts Institute of Technology no Whitehead Institute com Dr. Rudolf Jaenisch.

Seus estudos cargo-doutorais envolveram a dissecção genética da função da MyoD-família de factores da transcrição pela escolha de objectivos do gene. O Dr. Rudnicki foi apontado professor adjunto na universidade de McMaster em 1992. Transportou-se a Ottawa em 2000 para juntar-se ao instituto de investigação do hospital de Ottawa e foi apontado professor no departamento da medicina na universidade de Ottawa.

O Dr. Rudnicki é um oficial do pedido de Canadá, um companheiro da sociedade real de Canadá, e guardara a cadeira da pesquisa de Canadá na genética molecular. É um editor associado da célula estaminal da pilha e do jornal da biologia celular, e é Co-Editor no chefe do músculo esqueletal. Organizou conferências internacionais da pesquisa como um dos directores fundando da sociedade para a biologia do músculo.

Trabalhos de laboratório do Dr. Rudnicki para compreender os mecanismos moleculars que regulam a determinação, a proliferação, e a diferenciação das células estaminais durante a revelação embrionária e durante a regeneração do tecido. O laboratório conduziu estudos de condução no myogenesis embrionário e na função de células estaminais de músculo (pilhas satélites) no myogenesis regenerative adulto. Em particular, trabalharam extensivamente para compreender os mecanismos moleculars que regulam a função de pilhas satélites no músculo esqueletal.

Para esta extremidade, o laboratório emprega aproximações genéticas e genomic moleculars para determinar a função e os papéis jogados por factores reguladores. Identificaram Pax7 como um factor da transcrição exigido para a especificação de pilhas satélites, e identificaram a sinalização de Wnt7a como o jogo de um papel importante na função da célula estaminal de músculo. A pesquisa conduziu à publicação sobre de 200 artigos revistos par nos jornais científicos que incluem a pilha, a natureza, a medicina da natureza, a biologia celular da natureza, a célula estaminal da pilha e os genes & a revelação.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Distrofia muscular de Duchenne: efeito directo em células estaminais do músculo? Uma entrevista com Dr. Rudnicki. News-Medical. Retrieved on November 26, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20160205/Duchenne-muscular-dystrophy-direct-effect-on-muscle-stem-cells-An-interview-with-Dr-Rudnicki.aspx.

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    Cashin-Garbutt, April. 2018. Distrofia muscular de Duchenne: efeito directo em células estaminais do músculo? Uma entrevista com Dr. Rudnicki. News-Medical, viewed 26 November 2020, https://www.news-medical.net/news/20160205/Duchenne-muscular-dystrophy-direct-effect-on-muscle-stem-cells-An-interview-with-Dr-Rudnicki.aspx.