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Distrofia muscular de Duchenne: ¿efecto directo sobre las células madres del músculo? Una entrevista con el Dr. Rudnicki

Dr. Michael RudnickiTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

¿Hasta ahora, qué la debilidad muscular observada en pacientes con la distrofia muscular de Duchenne probablemente fue causada cerca?

Por veinte años, se ha entendido que el dystrophin está expresado en fibras de músculo distinguidas donde está parte de un complejo de la proteína que cruce la membrana y conecte la matriz extracelular con la red de la actinia dentro de la célula para ofrecer integridad estructural. En ausencia de dystrophin, ese complejo los desgarros se pierde y del movimiento la membrana del músculo, llevando al daño de la fibra de músculo y a los ciclos repetidores de la reparación.

Esta comprensión está todavía correcta y éste es el impulsor del daño del músculo en la distrofia muscular de Duchenne. Nuestro descubrimiento es realmente un movimiento del paradigma en nuestra comprensión de porqué la enfermedad es tan progresiva y es ésa porque hemos descubierto una nueva función para el dystrophin en células madres.

Voluntad de izquierda a derecha Wang, el Dr. Caroline Brun, el Dr. Michael Rudnicki y el Dr. Nicolás Dumont

(De izquierda a derecha): Wang, el Dr. Caroline Brun, el Dr. Michael Rudnicki y el Dr. Nicolás Dumont

¿Qué su estudio reciente, publicado en remedio de la naturaleza, sugirió sobre el papel de las células madres del músculo?

Descubrimos que el dystrophin desempeña un papel totalmente diverso en células madres del músculo. Cuando activan a las células madres, incorporan el ciclo celular y comienzan a experimentar llevar de proceso celular a su división celular.

Las células madres pueden dividir de dos maneras. Pueden experimentar qué se llama una división simétrica, que da lugar a dos células madres, o pueden experimentar una división celular asimétrica por el que una de las células de hija resultantes se convierta en una célula del progenitor o qué también se llama un myoblast. La célula del progenitor dividirá varias veces antes de distinguir para reparar el tejido. La otra célula, por supuesto, es la célula madre. Por eso ha llamado una división asimétrica.

Esas divisiones celulares asimétricas ocurren en una diversa orientación que las divisiones celulares simétricas. Una división celular simétrica ocurre paralelo a la lámina básica. La lámina básica, si usted puede imaginarse, es el suelo; es lo que se están poniendo de pie las células conectado y dos células al lado de una otras son ambas que se sientan en la lámina básica. El avión de la división celular es paralelo a la lámina básica.

Una división celular asimétrica ocurre en un de ángulo recto a la lámina básica, de modo que la célula comprometida esté encima de la célula madre. Se está activando lejos de la lámina básica y hacia la fibra de músculo. Ese mando de la orientación de la división también controla independientemente de si la célula madre experimenta una división celular simétrica o asimétrica.

Dystrophin se requiere para que las células entiendan qué manera es alta y qué manera está hacia abajo. Dystrophin localiza a la superficie de la célula que está en la lámina básica. Informa a célula donde están sus cubiertas.

En ausencia de dystrophin, la célula madre no sabe qué manera es alta y es muy ineficaz en la ejecución de una división celular asimétrica. No sólo el, pero muchos de las células madres experimenta la amplificación del centrosoma porque están teniendo comprensión de la dificultad qué manera es alta y qué manera está hacia abajo. El lleva a qué se llama catástrofe y, nosotros cree, baja mitotic de la viabilidad de las células. Por lo que podemos informar, los cerca de 40% de las células están muriendo vía este mecanismo.

Total, la reducción de una división celular asimétrica, uno mismo-renovación preferencial de la célula madre y baja de números elevados de células madres lleva a una eficiencia reducida de la función de la célula madre. Pueden todavía embrollar a través y reparar el músculo, pero las cinéticas de la reparación son muy lentas.

Fuera el descubrimiento indica que este retraso y proceso empeorado de la regeneración, así como daño repetidor en las fibras de músculo produce el impacto completo de la distrofia muscular de Duchenne.

Una fibra de músculo normal del ratón (izquierdo superior) se pone en contraste con una fibra de músculo de un modelo del ratón de la distrofia muscular de Duchenne (abajo a la derecha). En ratones normales, dystrophin expreso de las células madres (festonear) (verde)

Una fibra de músculo normal del ratón (izquierdo superior) se pone en contraste con una fibra de músculo de un modelo del ratón de la distrofia muscular de Duchenne (abajo a la derecha). En ratones normales, el dystrophin expreso de las células madres (festonear) (verde) y puede generar fácilmente nuevas fibras de músculo, pero en el modelo de la enfermedad, no hay dystrophin y las células madres pierden su sentido de la dirección y tienen problema el generar de nuevas fibras de músculo. Reproducido con la autorización de la voluntad Wang.

¿Cómo el este encontrar cambia nuestra comprensión de la distrofia muscular de Duchenne?

Pienso que es realmente un movimiento del paradigma en nuestra comprensión. Indica que la distrofia muscular de Duchenne es una enfermedad de la célula madre, así como una enfermedad de la fibra de músculo.

También, pienso de una manera muy interesante, él explico otros aspectos de la enfermedad tales como los retrasos neurodevelopmental que ocurren.

Dystrophin también está implicado en el corazón y en el cerebro y así sucesivamente. Es especulativo ahora, pero concebible, que estos déficits de la polaridad en otros tejidos están contribuyendo al retrato completo del fenotipo de la enfermedad.

¿Su investigación conducto en células del ratón, usted piensa las conclusión esperará en seres humanos?

Realizamos estudios mecánicos muy profundos para entender el trabajo del dystrophin y de los otros genes de la polaridad. Tengo un alto nivel de confianza que esto sea encontrada en seres humanos porque el exactos los mismos tipos de genes y de mecanismos están presentes en seres humanos.

Ahora, estamos trabajando con biopsias humanas de donantes a la tentativa de validar esas conclusión. No veo ninguna razón por la que serían diferentes.

¿Está esta investigación probablemente a llevar a tratamientos más efectivos para la distrofia muscular de Duchenne?

El conocimiento es potencia y éstos son todos caminos drugable. No puedo ver ninguna razón por la que, en el futuro, nosotros no podría determinar las drogas nuevas o aún las drogas existentes del repurpose para restablecer la función de estas células. Ciertamente, hemos determinado ya una proteína Wnt7a llamado biológico que restablece la función de estas células reforzando una polaridad alterna.

Idealmente, queremos una pequeña droga que haga la misma cosa y que sea la dirección en la cual nuestro laboratorio se está moviendo. Porque sabemos sobre él, podemos tentativa dirigirlo.

Pienso que también significa que para las estrategias del repuesto del gen que se están explorando en juicios tales como exón-saltar y terapia con vectores de AAV, ese pensamiento tiene que ser dado a cualquiera que apunta a la célula madre sí mismo con una forma apropiada del dystrophin que tiene su función de la polaridad restablecida (estos mini dystrophins que se están utilizando típicamente no tienen esa función) o que la combina con las terapias que dirigen la deficiencia de la célula madre, así como restablecer la baja genética en myofibers.

¿Usted lo piensa será posible curar nunca la distrofia muscular de Duchenne?

Esto es una enfermedad muy difícil y es una tuerca dura a quebrarse. Pienso que, fomente abajo del camino, nosotros tendré terapias que hagan esto en una enfermedad crónica bastante que una enfermedad mortífera.

No sé cuándo ocurrirá eso, pero pienso eso combinando aproximaciones múltiples para dirigir simultáneamente la baja genética, la disfunción de la célula madre, la fibrosis, y los aspectos inflamatorios, tendremos una manera mucho mejor de manejar esto que ahora lo hacemos.

¿Cuáles son los pasos siguientes en su investigación sobre las células madres del músculo?

Estamos muy interesados en determinar las drogas que mejoran la función de la célula madre. Estamos continuando con nuestro revelado preclínico de una proteína biológica hacer la misma cosa. Hemos hecho un cierto progreso realmente bueno en el laboratorio. Soy muy emocionado sobre el futuro y nuestra capacidad de dirigir esta deficiencia de la célula madre.

Pienso que éste es un ejemplo maravilloso de cómo la investigación impulsada curiosidad en controlar fundamental de los mecanismos qué las células pueden lleva a los discernimientos realmente importantes que van a tener impacto clínico importante más lejos abajo del camino.

Tan a menudo hoy en día, oímos políticos y a otros que dicen que no debemos financiar a estos científicos locos que hagan sea cual sea él quiere; necesitamos haber aplicado la investigación. Hace muchos anos, el director de NIH dijo que si financiáramos solamente la investigación aplicada, tendríamos un pulmón de hierro muy de alta tecnología para las víctimas de la poliomielitis, pero nunca habríamos inventado la vacuna de Salk. Pienso que es esto subraya realmente la importancia de la investigación básica.

¿Dónde pueden los programas de lectura encontrar más información?

Nuestro papel se puede encontrar en remedio de la naturaleza

Sobre el Dr. Michael RudnickiMichael Rudnicki

El Dr. Michael Rudnicki es científico mayor y el director del programa regenerador del remedio y del centro de Sprott para la investigación de la célula madre en el instituto de investigación del hospital de Ottawa. Él es profesor en el departamento del remedio en la universidad de Ottawa. El Dr. Rudnicki es el director científico de la red canadiense de la célula madre.

El Dr. Rudnicki recibió su Ph.D. en la universidad de Ottawa en 1988 con el Dr. Michael McBurney donde él examinó el mando de la expresión génica durante la diferenciación de célula del carcinoma embrionario. El Dr. Rudnicki entrenó en el nivel postdoctoral en Massachusetts Institute of Technology en el Whitehead Institute con el Dr. Rudolf Jaenisch.

Sus estudios postdoctorales implicaron la disección genética de la función de la MyoD-familia de factores de la transcripción apuntando del gen. Designaron al Dr. Rudnicki profesor adjunto en la universidad de McMaster en 1992. Él se trasladó a Ottawa en 2000 para ensamblar al instituto de investigación del hospital de Ottawa y fue designado profesor en el departamento del remedio en la universidad de Ottawa.

El Dr. Rudnicki es oficial de la orden de Canadá, persona de la sociedad real de Canadá, y él espera la silla de la investigación de Canadá en genética molecular. Él es editor asociado de la célula madre de la célula y del gorrón de la biología celular, y es Co-Editor en jefe del músculo esquelético. Él ha ordenado conferencias internacionales de la investigación como uno de los directores de fundación de la sociedad para la biología del músculo.

Trabajos de laboratorio del Dr. Rudnicki para entender los mecanismos moleculares que regulan la determinación, la proliferación, y la diferenciación de células madres durante el revelado embrionario y durante la regeneración del tejido. El laboratorio ha conducto estudios principales en myogenesis embrionario y la función de las células madres (células por satélite) en myogenesis regenerador adulto. Particularmente, han trabajado extensivamente para entender los mecanismos moleculares que regulan la función de células por satélite en músculo esquelético.

Hacia este extremo, el laboratorio emplea aproximaciones genéticas y genomic moleculares para determinar la función y los papeles desempeñados por factores reguladores. Determinaron Pax7 como factor de la transcripción requerido para el pliego de condiciones de células por satélite, y determinaron la transmisión de señales de Wnt7a como desempeñar un papel importante en la función de la célula madre. La investigación ha llevado a la publicación sobre de 200 artículos revisados par en los gorrones científicos que incluyen la célula, naturaleza, remedio de la naturaleza, biología celular de la naturaleza, célula madre de la célula y los genes y revelado.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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    Cashin-Garbutt, April. (2018, August 23). Distrofia muscular de Duchenne: ¿efecto directo sobre las células madres del músculo? Una entrevista con el Dr. Rudnicki. News-Medical. Retrieved on November 26, 2020 from https://www.news-medical.net/news/20160205/Duchenne-muscular-dystrophy-direct-effect-on-muscle-stem-cells-An-interview-with-Dr-Rudnicki.aspx.

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