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L'expression du gène TBX5 a pu jouer la fonction clé dans la cardiopathie congénitale

La cardiopathie congénitale est l'anomalie congénitale la plus courante et la principale cause de toutes les morts infantiles aux Etats-Unis. Des mutations dans le gène TBX5 ont été montrées pour entraîner les formes rares et plus répandues de la cardiopathie congénitale, pourtant les mécanismes fondamentaux sont demeurés peu clairs.

Une équipe aboutie par des chercheurs à l'université de la Caroline du Nord à Chapel Hill a maintenant trouvé la preuve indiquant un coupable. Les scientifiques ont découvert que les mutations TBX5 permettent d'autres gènes normalement impliqués dans le cancer et le système nerveux peu convenablement « à allumer » ou exprimé au coeur se développant. Cette expression du gène a pu jouer un rôle important dans la cardiopathie congénitale.

La conclusion, publié dans la cellule de développement de tourillon, fournit l'analyse dans la façon dont les patients développent la cardiopathie et un plan de route pour le contrat à terme étudie sur d'autres anomalies génétiques qui mènent à un coeur de défaut de fonctionnement.

« Notre laboratoire et d'autres ont eu un intérêt de longue date pour le gène TBX5 parce qu'il est essentiel pour le développement de coeur et il semble jouer un rôle critique dans la maladie humaine, » ont dit l'étude supérieure auteur Frank L. Conlon, PhD, professeur de génétique à l'École de Médecine d'UNC et professeur de la biologie dans l'université d'UNC des arts et des sciences. « Pourtant nous n'aurions jamais estimé que ces mutations produiraient de cet effet sur d'autres gènes. Il explique juste combien plus nous doivent se renseigner sur les origines de la cardiopathie. »

La cardiopathie est la principales cause du décès et invalidité dans le monde occidental. Approximativement 1,4 millions d'enfants et d'adultes aux Etats-Unis vivent actuel avec une anomalie cardiaque congénitale. Une des défectuosités les plus courantes est un trou dans le septum - la paroi qui divise le côté droit du coeur de la gauche. Comme résultat, flux sanguins au mauvais endroit ou dans la mauvaise direction, et l'arrêt des tissus du fuselage recevant l'oxygène qu'elles doivent fonctionner correctement.

« Le problème de santé est compliqué par le fait que la plupart des personnes sont asymptomatiques, » a dit Conlon, qui est un membre de l'institut de coeur d'UNC McAllister. « Ces chevreaux peuvent vivre ce qui semble comme parfaitement une vie saine, fonctionnant autour d'extérieur et chargeant leur coeur, ne se mettant dans une condition de la privation de l'oxygène, et personne sait jusqu'à eux tombent vers le bas complètement. Elle est absolument dévastatrice. »

Les mutations dans le gène TBX5 entraînent le syndrome rare de Holt-Oram et la tétralogie de Fallot plus répandue, deux conditions marquées par des défectuosités septales. Pendant les deux dernières décennies, les preuves croissantes ont indiqué que ce gène agit en tant que facteur de transcription, un genre de contact principal qui allume d'autres gènes pendant le développement. Mais personne n'avaient pu figurer à l'extérieur que les gènes TBX5 règle au coeur se développant, et comment.

Dans cette étude, Conlon a décidé d'appliquer les derniers outils proteomic, génétiques, et de biochimies pour déterminer comment les défectuosités dans TBX5 pourraient mener à la cardiopathie. Le projet a pris cinq ans et les efforts de au-dessus de douzaine chercheurs au laboratoire de Conlon à l'UNC, au laboratoire d'Ian Davis au centre de lutte contre le cancer complet d'UNC Lineberger, au laboratoire d'Ileana Cristea à l'Université de Princeton, et au laboratoire d'Ivan Moskowitz à l'Université de Chicago.

D'abord, les chercheurs ont collé une balise sur la protéine TBX5 ainsi ils pourraient l'extraire du tissu cardiaque avec toutes ses autres protéines associées. Ils ont abaissé approximativement 100 protéines, y compris quelques membres « du composé de répresseur de NuRD » qui est connu pour s'enrouler fortement vers le haut des parties d'ADN d'une manière dont arrête un grand choix de différents gènes. Utilisant la modélisation moléculaire et la reproduction croisée génétique traditionnelle chez les souris, les chercheurs ont prouvé que TBX5 grippe à l'ADN et recrute ce composé de NuRD, qui réprime alors des gènes normalement activés dans le cancer et dans le système nerveux.

En conclusion, le groupe a conçu des cellules de culture de tissu pour transporter les mêmes mutations qui entraînent la cardiopathie dans les patients et a prouvé que les mutations ont perturbé l'interaction entre TBX5 et NuRD, menant à l'activation inadéquate du cancer et des gènes neuraux au coeur.

« Nous croyons que ces gènes de cancer pourraient alimenter l'accroissement incorrect du coeur, et les gènes neuraux pourraient déclencher les anomalies de conduction cardiaque, qui sont couramment trouvées dans la cardiopathie congénitale, » ont dit Conlon.

Lui et ses collègues croient que leur approche basée sur protéomiques ajoutée à la modélisation moléculaire peut fournir une stratégie puissante pour prévoir quelles mutations sont susceptibles d'être responsables de la maladie dans les patients et ce qui sont pour être inoffensives. À l'avenir, les chercheurs planification pour répéter leurs expériences avec d'autres protéines pour définir davantage les mécanismes moléculaires soutenant la cardiopathie congénitale.

Source:

University of North Carolina Health Care