A expressão genética TBX5 podia jogar o papel chave na doença cardíaca congenital

A doença cardíaca congenital é o defeito congénito o mais comum e a causa principal de todas as mortes infantis nos Estados Unidos. As mutações no gene TBX5 foram mostradas para causar formulários raros e mais predominantes da doença cardíaca congenital, contudo os mecanismos subjacentes permaneceram obscuros.

Uma equipe conduzida pelos pesquisadores na universidade de North Carolina em Chapel Hill tem encontrado agora a evidência que apontam a um culpado. Os cientistas descobriram que as mutações TBX5 permitem outros genes envolvidos normalmente no cancro e no sistema nervoso “a ser girado impròpria sobre” ou expressado no coração se tornando. Esta expressão genética podia jogar um maior protagonismo na doença cardíaca congenital.

Encontrar, publicado na pilha desenvolvente do jornal, fornece a introspecção em como os pacientes desenvolvem a doença cardíaca e um mapa de estradas para o futuro estuda em outros defeitos genéticos que conduzem a um coração funcionando mal.

“Nosso laboratório e outro tiveram um interesse de longa data no gene TBX5 porque é essencial para a revelação do coração e parece jogar um papel crítico na doença humana,” disseram o estudo superior autor Frank L. Conlon, PhD, professor da genética na Faculdade de Medicina de UNC e professor da biologia na faculdade de UNC das artes e das ciências. “Contudo nós nunca supor que estas mutações gerariam este efeito em outros genes. Demonstra apenas quanto mais nós têm que aprender sobre as origens da doença cardíaca.”

A doença cardíaca é a causa de morte principal e de inabilidade no mundo ocidental. Aproximadamente 1,4 milhão crianças e adultos nos Estados Unidos estão vivendo actualmente com um defeito congenital do coração. Um dos defeitos os mais comuns é um furo no septo - a parede que divide o lado direito do coração da esquerda. Em conseqüência, circulações sanguíneas ao lugar errado ou na direcção errada, e na parada dos tecidos do corpo que recebe o oxigênio que precisam de funcionar correctamente.

“O problema de saúde é combinado pelo facto de que a maioria de indivíduos são assintomáticos,” disse Conlon, que é um membro do instituto do coração de UNC McAllister. “Estes cabritos podem viver o que parece como uma vida perfeitamente saudável, sendo executado em torno de exterior e forçando seu coração, pondo-se em um estado de privação do oxigênio, e ninguém sabe até eles caem para baixo absolutamente. É absolutamente devastador.”

As mutações no gene TBX5 causam a síndrome rara de Holt-Oram e o Tetralogy de Fallot mais predominante, duas circunstâncias marcadas por defeitos septal. Durante as últimas duas décadas, montar a evidência indicou que este gene actua como um factor da transcrição, um tipo do interruptor mestre que gira sobre outros genes durante a revelação. Mas ninguém tinham podido figurar para fora que os genes TBX5 controlam no coração se tornando, e como.

Neste estudo, Conlon decidiu aplicar as ferramentas as mais atrasadas proteomic, genéticas, e da bioquímica para determinar como os defeitos em TBX5 poderiam conduzir à doença cardíaca. O projecto tomou cinco anos e os esforços sobre de dúzia pesquisadores no laboratório de Conlon em UNC, no laboratório de Ian Davis no centro detalhado do cancro de UNC Lineberger, no laboratório de Ileana Cristea na Universidade de Princeton, e no laboratório de Ivan Moskowitz na Universidade de Chicago.

Primeiramente, os pesquisadores colaram uma etiqueta na proteína TBX5 assim que poderiam extrai-la do tecido do coração junto com todas suas proteínas associadas restantes. Puxaram para baixo aproximadamente 100 proteínas, incluindo alguns membros de “do complexo do repressor NuRD” que é sabido firmemente enrolando acima das secções do ADN em uma maneira que desligue uma variedade de genes diferentes. Usando a modelagem molecular e a criação de animais transversal genética tradicional nos ratos, os pesquisadores mostraram que TBX5 liga ao ADN e recruta este complexo de NuRD, que reprime então os genes ativados normalmente no cancro e no sistema nervoso.

Finalmente, o grupo projectou pilhas de cultura do tecido para levar as mesmas mutações que causam a doença cardíaca nos pacientes e mostrou que as mutações interromperam a interacção entre TBX5 e NuRD, conduzindo à activação imprópria do cancro e de genes neurais no coração.

“Nós acreditamos que estes genes do cancro poderiam abastecer o crescimento incorrecto do coração, e os genes neurais poderiam provocar as anomalias cardíacas da condução, ambo são encontradas geralmente na doença cardíaca congenital,” disseram Conlon.

E seus colegas acreditam que sua aproximação proteomics-baseada acoplada com modelagem molecular pode fornecer uma estratégia poderosa para prever que mutações são prováveis ser responsáveis para a doença nos pacientes e quais são mais prováveis ser inofensivas. No futuro, os pesquisadores planeiam repetir suas experiências com outras proteínas para definir mais os mecanismos moleculars que sustentam a doença cardíaca congenital.

Source:

University of North Carolina Health Care