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La expresión génica TBX5 podía desempeñar el papel dominante en enfermedad cardíaca congénita

La enfermedad cardíaca congénita es el defecto de nacimiento más común y la causa de cabeza de todas las muertes infantiles en los Estados Unidos. Las mutaciones en el gen TBX5 se han mostrado para causar formas raras y más frecuentes de la enfermedad cardíaca congénita, con todo los mecanismos subyacentes han seguido siendo no entendibles.

Las personas llevadas por los investigadores en la universidad de Carolina del Norte en Chapel Hill ahora han encontrado pruebas que apuntaban a un culpable. Los científicos descubrieron que las mutaciones TBX5 permiten otros genes implicados normalmente en cáncer y el sistema nervioso “que se girará inadecuado” o expresado en el corazón que se convierte. Esta expresión génica podía desempeñar un papel principal en enfermedad cardíaca congénita.

El encontrar, publicado en la célula de desarrollo del gorrón, ofrece discernimiento en cómo los pacientes desarrollan enfermedad cardíaca y un mapa de camino para el futuro estudia en otros defectos genéticos que lleven a un corazón que funciona incorrectamente.

“Nuestro laboratorio y otros han tenido un prolongado interés en el gen TBX5 porque es esencial para el revelado del corazón y aparece desempeñar un papel crítico en enfermedad humana,” dijeron el estudio mayor autor Frank L. Conlon, doctorado, profesor de la genética en la Facultad de Medicina de UNC y profesor de la biología en la universidad de UNC de artes y de ciencias. “Con todo nunca habríamos conjeturado que estas mutaciones generarían este efecto sobre otros genes. Demuestra apenas cuánto tienen que aprender más nosotros sobre los orígenes de la enfermedad cardíaca.”

La enfermedad cardíaca es la causa de cabeza de la muerte y de la incapacidad en el mundo occidental. Aproximadamente 1,4 millones de niños y adultos en los Estados Unidos están viviendo actualmente con un defecto congénito del corazón. Uno de los defectos mas comunes es un orificio en el tabique - la pared que divide el derecho del corazón de la izquierda. Como consecuencia, flujos de sangre al lugar incorrecto o en la dirección equivocada, y el parada de los tejidos de la carrocería que recibe el oxígeno que necesitan funcionar correctamente.

“El problema de salud es compuesto por el hecho de que la mayoría de los individuos son asintomáticos,” dijo a Conlon, que es una pieza del instituto del corazón de UNC McAllister. “Estos cabritos pueden vivir qué parece como una vida perfectamente sana, ejecutándose alrededor de exterior y esfuerzo su corazón, poniéndose en un estado de la privación del oxígeno, y nadie sabe hasta ellos caen hacia abajo absolutamente. Es absolutamente devastadora.”

Las mutaciones en el gen TBX5 causan el síndrome raro y la tetralogía más frecuente de Fallot, dos condiciones de Holt-Oram marcadas por defectos septales. Durante las dos décadas pasadas, la pruebas crecientes ha indicado que este gen actúa como factor de la transcripción, una clase de interruptor principal que gira otros genes durante el revelado. Pero nadie habían podido imaginar que los genes TBX5 controlan en el corazón que se convierte, y cómo.

En este estudio, Conlon decidía aplicar las últimas herramientas proteomic, genéticas, y de la bioquímica para determinar cómo los defectos en TBX5 podrían llevar a la enfermedad cardíaca. El proyecto tomó cinco años y los esfuerzos sobre de docena investigadores en el laboratorio de Conlon en UNC, el laboratorio de Ian Davis en el centro completo del cáncer de UNC Lineberger, el laboratorio de Ileana Cristea en la Universidad de Princeton, y el laboratorio de Ivan Moskowitz en la Universidad de Chicago.

Primero, los investigadores adhirieron una etiqueta en la proteína TBX5 así que podrían extraerla de tejido del corazón junto con sus el resto de las proteínas asociadas. Tiraron hacia abajo aproximadamente 100 proteínas, incluyendo algunas piezas “del complejo del represor de NuRD” que se sabe para apretado arrollar encima de secciones de la DNA de una manera que apague una variedad de diversos genes. Usando el modelado molecular y la cría cruzada genética tradicional en ratones, los investigadores mostraron que TBX5 ata a la DNA y recluta este complejo de NuRD, que entonces reprime los genes activados normalmente en cáncer y en el sistema nervioso.

Finalmente, el grupo dirigió las células de cultura del tejido para llevar las mismas mutaciones que causan enfermedad cardíaca en pacientes y mostró que las mutaciones rompieron la acción recíproca entre TBX5 y NuRD, llevando a la activación inadecuada del cáncer y de los genes de los nervios en el corazón.

“Creemos que estos genes del cáncer podrían aprovisionar de combustible el incremento incorrecto del corazón, y los genes de los nervios podrían accionar las anormalidades cardiacas de la conducción, que se encuentran común en enfermedad cardíaca congénita,” dijeron a Conlon.

Él y sus colegas creen que su aproximación proteomics-basada acoplada con el modelado molecular puede ofrecer una estrategia potente para predecir qué mutaciones son probables ser responsables de enfermedad en pacientes y cuáles son más probables ser inofensivas. En el futuro, los investigadores proyectan relanzar sus experimentos con otras proteínas para definir más lejos los mecanismos moleculares que apuntalan enfermedad cardíaca congénita.

Source:

University of North Carolina Health Care