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La ausencia de enzima de PEMT lleva al revelado de la enfermedad del higado y de los tumores grasa en pacientes finos

Los investigadores observan la protección contra obesidad y resistencia a la insulina pero al precio de enfermedad del higado grasa prominente en los ratones que faltan la enzima y a pacientes de PEMT con los niveles bajos de PEMT.

La enfermedad del higado grasa sin alcohol - steatohepatitis - es una forma crónica cada vez más común de la hepatitis. Como junio Wada y colegas en la escuela de la universidad de Okayama del remedio, el instituto de investigación médica de Shigei y Dainippon Sumitomo Pharma explican en un parte reciente, “aunque la obesidad sea indudablemente una de los factores de riesgo principales para el revelado de la enfermedad del higado grasa sin alcohol, muchas observaciones clínicas demostraron la presencia de pacientes magros de NAFLD con el índice de masa corporal normal (BMI).” El último trabajo de las personas muestra que la ausencia del phosphatidylethanolamine N-methyltransferase (PEMT) de la enzima, mientras que protege contra obesidad y diabetes dieta-inducidas, lleva al revelado prominente de la enfermedad del higado grasa y los tumores en respuesta a una alto-sucrosa de alto grado en grasas adietan.

PEMT cataliza la metilación del phosphatidylethanolamine (PE) a la fosfatidilcolina (PC) en células de hígado usando la metionina de S-adenosyl como donante metílico. La índice del PE a la PC se sabe para ser crucial a la integridad de la membrana celular y a la resistencia a la tensión del retículo endoplásmico y a la infiltración del hígado con la grasa.

Wada y colegas introducidos los ratones que faltan la enzima de PEMT que una alto-sucrosa de alto grado en grasas adieta por hasta 90 semanas. Vigilaron la acumulación y la resistencia a la insulina gordas antes de disecarlas para examinar sus hígados. Los investigadores conocidos aumentaron la proliferación del apoptosis y de célula en el hígado, que explican con el transactivation de la proteína p53, que se inhibe en presencia de PEMT. Los investigadores también observan una semejanza en la reacción de los ratones del golpe de gracia de PEMT al de los pacientes humanos magros que sufren de steatohepatitis sin alcohol.

Los investigadores entonces realizaron análisis ordenar-basado genoma-ancho de la metilación de la DNA. La posterior investigación reveló que la expresión de PEMT mRNA en los tejidos del hígado de los pacientes sin alcohol humanos del steatohepatitis era importante más inferior que para la esteatosis simple, y como agregan “cuartilas más inferiores de PEMT mRNA demostraron un BMI más inferior y las cuentas de plaqueta, sugiriendo una expresión más inferior de PEMT se conectan crítico a la patogenesia del steatohepatitis sin alcohol magro.”

Fondo

Enfermedad del higado grasa sin alcohol (NAFLD)

La acumulación extensa de la grasa en el hígado es responsable de un alcance de enfermedades incluyendo esteatosis simple y steatohepatitis sin alcohol (NASH). Los casos crecientes de NAFLD se conectan a la subida de la obesidad y de la diabetes, que ahora se consideran haber alcanzado proporciones epidémicas. Sin embargo, NASH también se ha denunciado en pacientes con un índice de masa corporal normal (BMI), y la incidencia de “NAFLD magro” fue denunciada recientemente en el 12% en Grecia, el 20% en la India y el 15% en China.

Deficiencia de la colina y NAFLD magro

Los ratones introdujeron una metionina y la dieta colina-deficiente (MCD) es modelos ampliamente utilizados de un ratón para la investigación de NASH. Una ausencia de obesidad y de resistencia a la insulina se ha observado en ratones de MCD y los ratones knockout de PEMT introdujeron las dietas de alto grado en grasas de la alto-sucrosa.

La PC se sintetiza de la colina, y un equilibrio en niveles del PE y de la PC es probablemente importante para la integridad de la membrana celular que mantiene, las gotitas del lípido que se estabilizan y el de distribución normal de la grasa. Romper este equilibrio aparece causar la acumulación de grasa en el hígado.

PEMT cataliza la metilación del PE, que también produce la PC. Los efectos similares - falta de obesidad y de steatohepatitis prominente - también se observan en ratones del golpe de gracia de PEMT y pacientes humanos de NAFLD con los niveles bajos de PEMT.

Análisis de la metilación de la DNA

El análisis ordenar-basado genoma-ancho de la metilación de la DNA de los investigadores reveló la metilación aumentada de dos genes asociados a la degradación del cyclin D1 y a la regla negativa. Estos resultados implican el upregulation del cyclin D1 en el revelado de la enfermedad del higado y de los tumores en ratones del golpe de gracia de PEMT.