Première vue d'atomique-échelle d'interaction entre le capsid et le cyclophilin A de VIH de protéine d'hôte

Une étude neuve offre la première vue d'atomique-échelle d'une interaction entre le capsid de VIH - la couche de protéine qui shepherds le VIH dans le noyau des cellules humaines - et une protéine d'hôte connue sous le nom de cyclophilin A. Cette interaction est principale à l'Infection à VIH, les chercheurs disent.

Un papier décrivant la recherche apparaît dans les Transmissions de Nature de tourillon.

Cyclophilin A est trouvé en la plupart des tissus du corps humain, où il joue un rôle dans la réaction inflammatoire, immunité et le pliage et le trafic d'autres protéines. Quand il ne fonctionne pas correctement ou est surproduit en cellules, le cyclophilin A peut également contribuer aux maladies telles que l'arthrite rhumatoïde, l'asthme, le cancer et la maladie cardio-vasculaire. Il facilite également quelques viraux infection, y compris le VIH.

« Nous avons su pendant quelque temps que le cyclophilin A joue un rôle dans l'Infection à VIH, » avons dit professeur Klaus Schulten de physique d'Université de l'Illinois, qui a abouti l'étude neuve avec le chercheur post-doctoral Juan R. Perilla et Université de professeur Peijun Zhang et chercheur post-doctoral Chuang Liu de Pittsburgh.

Le capsid de VIH dupe d'une certaine manière cette protéine cellulaire dans fournir le panneau pour lui en tant que lui transite par la cellule et effectue sa voie au noyau, Schulten a dit. Une Fois Que là, le capsid agit l'un sur l'autre avec un pore nucléaire qui offre une entrée au noyau des cellules. Le virus emploie le pore comme tunnel pour injecter son matériel génétique dans le noyau et pour réquisitionner la cellule.

Les Études dans la culture cellulaire ont constaté que le virus l'effectue rarement au noyau sans son déguisement de cyclophilin. Les Médicaments qui gênent le cyclophilin également réduisent des Infections à VIH dans la culture cellulaire. De Tels médicaments ne peuvent pas être utilisés dans les patients de VIH humains parce qu'ils amortissent la réaction immunitaire.

Dans l'étude neuve, les chercheurs ont utilisé un type d'ordinateur massif du capsid de VIH, qu'ils ont développé dans une étude 2013. Établir ce modèle a signifié simuler les interactions de 64 millions d'atomes, un exploit qui a exigé l'utilisation des Eaux Bleues, un superordinateur de petascale au Centre National pour des Applications de Superinformatique à l'U. de l'I.

Pour l'étude neuve, l'équipe a utilisé les Eaux Bleues ainsi que le superordinateur de Titan au Laboratoire National d'Oak Ridge pour simuler les interactions entre le cyclophilin A et le capsid de VIH. La structure à trois dimensions du cyclophilin A a été connue des investigations précédentes.

« Nous avons connu chaque atome du capsid fondamental, et alors nous avons mis le cyclophilin sur celui, dont nous avons également connu que chaque atome, » Schulten a dit.

Les simulations ont indiqué cet des grippages du cyclophilin A au capsid de deux voies. D'abord, il y a l'accepteur « classique », un a indiqué des décennies plus précoces dans des études de cristallographie. Mais dans quelques places, une protéine unique du cyclophilin A bondissent également le capsid à un deuxième site, formant une passerelle entre deux hexamers. (Le capsid de VIH se compose d'un réseau des hexamers et des pentamères de protéine.) Le comportement traversier de Cyclophilin s'est produit seulement dans des régions fortement incurvées du capsid, les chercheurs trouvés.

Davantage de recherche avec la spectroscopie RMN, qui peut trouver de seules interactions chimiques, a corroboré l'existence d'un deuxième accepteur.

En variant la quantité de cyclophilin A a ajouté au capsid de VIH dans leurs simulations, les chercheurs a également vu que le cyclophilin n'a pas complet vêtu le capsid de VIH. Aux fortes concentrations, les différentes molécules de cyclophilin fixées au capsid ont gêné d'autres, perturbant leur capacité de gripper.

Les expériences de Laboratoire ont également prouvé qu'avoir trop peu ou excessif cyclophilin A a gêné la capacité du virus d'infecter des cellules.

« Ce Que nous pensons se produit est, où il n'y a aucun cyclophilin le capsid est nu, ainsi la cellule peut l'identifier et déclencher un procédé qui détruit le virus, » Perilla a dit. « Mais si le capsid est entièrement occupé par le cyclophilin A, il évite la reconnaissance par le composé nucléaire de pore. Donc il y a une quantité optimale de limite de cyclophilin au capsid tels qu'il permet à l'Infection à VIH d'aller vers l'avant. »

« Le capsid de VIH doit afficher une partie de sa surface au composé nucléaire de pore de sorte qu'il entre au bassin là correctement et puisse injecter son matériel génétique dans le noyau, » Schulten a dit. « Maintenant, nous comprenons un peu meilleur la stratégie des virus de VIH pour éluder les défenses cellulaires. Cela donne l'analyse dans lutter le système. »

Source : Université de l'Illinois au l'Urbana-Champagne

Source:

University of Illinois at Urbana-Champaign