Prima visualizzazione del atomico-disgaggio di interazione fra il capsid del HIV e il cyclophilin A della proteina ospite

Un nuovo studio offre la prima visualizzazione del atomico-disgaggio di un'interazione fra il capsid del HIV - il cappotto della proteina che conduce il HIV nel nucleo delle cellule umane - e una proteina ospite conosciuta come il cyclophilin A. Questa interazione è chiave ad Infezione HIV, i ricercatori dicono.

Un documento che descrive la ricerca compare nelle Comunicazioni della Natura del giornale.

Cyclophilin A è trovato nella maggior parte dei tessuti del corpo umano, in cui svolge un ruolo nella risposta infiammatoria, immunità e la piegatura ed il traffico di altre proteine. Quando non riesce a lavorare correttamente o overproduced in celle, il cyclophilin A anche può contribuire alle malattie quali l'artrite reumatoide, l'asma, il cancro e la malattia cardiovascolare. Egualmente facilita alcune infezioni virali, compreso il HIV.

“Abbiamo saputo per un po di tempo che il cyclophilin A svolge un ruolo nell'Infezione HIV,„ abbiamo detto il professor Klaus Schulten di fisica dell'Università dell'Illinois, che piombo il nuovo studio con il ricercatore postdottorale Juan R. Perilla ed Università del professor Peijun Zhang ed il ricercatore postdottorale Chuang Liu di Pittsburgh.

Il HIV che il capsid inganna in qualche modo questa proteina cellulare nella fornitura del coperchio per come transita attraverso la cella e fa il suo modo al nucleo, Schulten ha detto. Una Volta Che là, il capsid interagisce con un poro nucleare che offre un'entrata al nucleo delle cellule. Il virus usa il poro come canale per iniettare il suo materiale genetico nel nucleo e per requisire la cella.

Gli Studi nella coltura cellulare hanno trovato che il virus la fa raramente al nucleo senza sua travestimento di cyclophilin. Le Droghe che interferiscono con il cyclophilin egualmente diminuiscono le Infezioni HIV nella coltura cellulare. Tali droghe non possono essere utilizzate nei pazienti di HIV umani perché inumidiscono la risposta immunitaria.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno usato un modello elaborato dal calcolatore massiccio del capsid del HIV, che hanno sviluppato in uno studio 2013. Lo Sviluppo del questo modello ha significato la simulazione delle interazioni di 64 milione atomi, un'abilità che ha richiesto l'uso delle Acque Blu, un supercomputer del petascale al Centro Nazionale per le Applicazioni di Supercomputing al U. del I.

Per il nuovo studio, il gruppo ha utilizzato le Acque Blu come pure il supercomputer del Titano al Laboratorio Nazionale di Oak Ridge per simulare le interazioni fra il cyclophilin A e il capsid del HIV. La struttura 3-D del cyclophilin A è stata conosciuta dalle indagini precedenti.

“Abbiamo conosciuto ogni atomo del capsid di fondo e poi abbiamo messo il cyclophilin sopra quello, di cui egualmente abbiamo conosciuto che ogni atomo,„ Schulten ha detto.

Le simulazioni hanno rivelato quel le legature di cyclophilin A al capsid in due modi. In Primo Luogo, c'è la sede del legame “classica„, una ha rivelato le decadi più presto negli studi della cristallografia. Ma in alcuni posti, una singola proteina di cyclophilin A egualmente limita il capsid ad un secondo sito, formante un ponte fra due hexamers. (Il capsid del HIV si compone di una grata dei hexamers e dei pentameri della proteina.) Il comportamento gettante un ponte di Cyclophilin si è presentato soltanto nelle regioni altamente curve del capsid, i ricercatori trovati.

Ulteriore ricerca con la spettroscopia RMN, che può individuare le interazioni chimiche uniche, ha confermato l'esistenza di una seconda sede del legame.

Variando la quantità di cyclophilin A ha aggiunto al capsid nelle loro simulazioni, i ricercatori del HIV inoltre ha veduto che il cyclophilin completamente non ha ricoperto il capsid del HIV. Alle alte concentrazioni, le diverse molecole di cyclophilin fissate al capsid hanno interferito con altre, interrompendo la loro capacità di legare.

Gli esperimenti del Laboratorio egualmente hanno indicato che avere troppo poco o troppo cyclophilin A ha interferito con la capacità del virus di infettare le celle.

“Che Cosa pensiamo stiamo accadendo siamo, dove non c'è cyclophilin il capsid è nudo, in modo dalla cella può riconoscerla ed avviare un trattamento che distrugge il virus,„ Perilla ha detto. “Ma se il capsid completamente è occupato dal cyclophilin A, impedisce il riconoscimento dal complesso nucleare del poro. Così c'è una quantità ottimale di limite di cyclophilin al capsid tali che permette che l'Infezione HIV vada in avanti.„

“Il HIV che il capsid deve mostrare alcuna della sua superficie al complesso nucleare del poro in modo che si mettesse in bacino correttamente là e potesse iniettare il suo materiale genetico nel nucleo,„ Schulten ha detto. “Ora, capiamo un po'migliore la strategia dei virus del HIV per l'elusione delle difese cellulari. Quel dà la comprensione nel combattimento del sistema.„

Sorgente: Università dell'Illinois aUrbana-Champagne

Source:

University of Illinois at Urbana-Champaign