Primeira ideia da atômico-escala da interacção entre o capsid do VIH e o cyclophilin A da proteína do anfitrião

Um estudo novo oferece a primeira ideia da atômico-escala de uma interacção entre o capsid do VIH - o revestimento da proteína que shepherds o VIH no núcleo de pilhas humanas - e uma proteína do anfitrião conhecida como o cyclophilin A. Esta interacção é chave à Infecção pelo HIV, os pesquisadores dizem.

Um papel que descreve a pesquisa aparece nas Comunicações da Natureza do jornal.

Cyclophilin A é encontrado na maioria de tecidos do corpo humano, onde joga um papel na resposta inflamatório, imunidade e a dobradura e o tráfico de outras proteínas. Quando não trabalha correctamente ou overproduced nas pilhas, o cyclophilin A igualmente pode contribuir às doenças tais como a artrite reumatóide, a asma, o cancro e a doença cardiovascular. Igualmente facilita algumas infecções virais, incluindo o VIH.

“Nós soubemos por algum tempo que o cyclophilin A joga um papel na Infecção pelo HIV,” dissemos o professor Klaus Schulten da física das Universidades de Illinois, que conduziu o estudo novo com pesquisador pos-doctoral Juan R. Perilla e Universidade do professor Peijun Zhang e pesquisador pos-doctoral Chuang Liu de Pittsburgh.

O capsid do VIH engana de algum modo esta proteína celular em fornecer a tampa para ele como ele transita por através da pilha e faz sua maneira ao núcleo, Schulten disse. Uma Vez Que lá, o capsid interage com um poro nuclear que ofereça uma entrada ao núcleo de pilha. O vírus usa o poro como um canal para injectar seu material genético no núcleo e para requisitar a pilha.

Os Estudos na cultura celular encontraram que o vírus a faz raramente ao núcleo sem seu disfarce do cyclophilin. As Drogas que interferem com o cyclophilin igualmente reduzem Infecções pelo HIV na cultura celular. Tais drogas não podem ser usadas em pacientes de VIH humanos porque umedecem a resposta imune.

No estudo novo, os pesquisadores usaram um modelo de computador maciço do capsid do VIH, que desenvolveram em um estudo 2013. Construir este modelo significou a simulação das interacções de 64 milhão átomos, um repto que exigisse o uso de Águas Azuis, um super-computador do petascale no Centro Nacional para Aplicações de Supercomputação no U. do I.

Para o estudo novo, a equipe usou Águas Azuis assim como o super-computador do Titã no Laboratório Nacional de Oak Ridge para simular as interacções entre o cyclophilin A e o capsid do VIH. A estrutura 3-D do cyclophilin A foi sabida das investigações precedentes.

“Nós conhecemos cada átomo do capsid subjacente, e então nós pusemos o cyclophilin sobre aquele, de que nós igualmente conhecemos que cada átomo,” Schulten disse.

As simulações revelaram esse ligamentos do cyclophilin A ao capsid em duas maneiras. Primeiramente, há o local obrigatório “clássico”, um revelou décadas mais cedo em estudos do cristalografia. Mas em alguns lugares, uma única proteína do cyclophilin A igualmente limita o capsid em um segundo local, formando uma ponte entre dois hexamers. (O capsid do VIH é compo de uma estrutura de hexamers e de pentamers da proteína.) O comportamento de construção de uma ponte sobre de Cyclophilin ocorreu somente em regiões altamente curvadas do capsid, pesquisadores encontrados.

Uma pesquisa Mais Adicional com espectroscopia NMR, que pode detectar interacções químicas originais, corroborou a existência de um segundo local obrigatório.

Variando a quantidade de cyclophilin A adicionou ao capsid em suas simulações, pesquisadores do VIH igualmente viu que o cyclophilin não revestiu completamente o capsid do VIH. Em concentrações altas, as moléculas individuais do cyclophilin anexadas ao capsid interferiram com as outro, interrompendo sua capacidade para ligar.

As experiências do Laboratório igualmente mostraram que ter demasiado pouco ou demasiado cyclophilin A interferiu com a capacidade do vírus para contaminar pilhas.

“O Que nós pensamos estamos acontecendo somos, onde não há nenhum cyclophilin o capsid é despido, assim que a pilha pode reconhecê-lo e para provocar um processo que destrua o vírus,” Perilla disse. “Mas se o capsid é ocupado inteiramente pelo cyclophilin A, impede o reconhecimento pelo complexo nuclear do poro. Tão há uma quantidade óptima de limite do cyclophilin ao capsid tais que permite que a Infecção pelo HIV vá para a frente.”

“O capsid do VIH tem que mostrar alguma de sua superfície ao complexo nuclear do poro de modo que entre lá correctamente e possa injectar seu material genético no núcleo,” Schulten disse. “Agora, nós compreendemos um pouco melhor a estratégia dos vírus do VIH para iludir defesas celulares. Isso dá a introspecção em lutar o sistema.”

Source: Universidades de Illinois no Urbana-Campo

Source:

University of Illinois at Urbana-Champaign