Primera opinión de la atómico-escala de la acción recíproca entre el capsid y el cyclophilin A del VIH de la proteína del ordenador principal

Un nuevo estudio ofrece la primera opinión de la atómico-escala de una acción recíproca entre el capsid del VIH - la cubierta de la proteína que shepherds el VIH en el núcleo de células humanas - y una proteína del ordenador principal conocida como cyclophilin A. Esta acción recíproca es dominante a la Infección VIH, los investigadores dicen.

Un papel que describe la investigación aparece en las Comunicaciones de la Naturaleza del gorrón.

Cyclophilin A se encuentra en la mayoría de los tejidos del cuerpo humano, donde desempeña un papel en la reacción inflamatoria, inmunidad y el plegamiento y el tráfico de otras proteínas. Cuando no puede trabajar correctamente ni se sobreproduce en células, el cyclophilin A también puede contribuir a las enfermedades tales como artritis reumatoide, asma, cáncer y enfermedad cardiovascular. También facilita algunas infecciones virales, incluyendo el VIH.

“Hemos sabido por algún tiempo que el cyclophilin A desempeña un papel en la Infección VIH,” dijimos a profesor Klaus Schulten de la física de la Universidad de Illinois, que llevó el nuevo estudio con el investigador postdoctoral Juan R. Perilla y Universidad de profesor Peijun Zhang e investigador postdoctoral Chuang Liu de Pittsburgh.

El VIH que el capsid engaña de alguna manera esta proteína celular en proporcionar a la tapa para él como él transita a través de la célula y hace su manera al núcleo, Schulten dijo. Una Vez Que allí, el capsid obra recíprocamente con un poro nuclear que ofrezca una entrada al núcleo de célula. El virus utiliza el poro como canal para inyectar su material genético en el núcleo y para requisar la célula.

Los Estudios en cultivo celular han encontrado que el virus lo hace raramente al núcleo sin su disfraz del cyclophilin. Las Drogas que interfieren con cyclophilin también reducen Infecciones VIH en cultivo celular. Tales drogas no se pueden utilizar en pacientes de VIH humanos porque humedecen la inmunorespuesta.

En el nuevo estudio, los investigadores utilizaron un modelo de ordenador masivo del capsid del VIH, que desarrollaron en un estudio 2013. La Construcción de este modelo significó la simulación de las acciones recíprocas de 64 millones de átomos, una hazaña que requirió el uso de Aguas Azules, un superordenador del petascale en el Centro Nacional para las Aplicaciones de Superinformática en el U. del I.

Para el nuevo estudio, las personas utilizaron las Aguas Azules así como el superordenador del Titán en el Laboratorio Nacional de la Oak Ridge para simular las acciones recíprocas entre el cyclophilin A y el capsid del VIH. La estructura tridimensional del cyclophilin A era sabida de investigaciones anteriores.

“Conocíamos cada átomo del capsid subyacente, y entonces pusimos el cyclophilin encima de ése, cuyo también conocíamos que cada átomo,” Schulten dijo.

Las simulaciones revelaron esa lazos del cyclophilin A al capsid de dos maneras. Primero, hay el punto de enlace “clásico”, uno reveló décadas anterior en estudios de la cristalografía. Pero en algunos lugares, una única proteína del cyclophilin A también limita el capsid en un segundo sitio, formando un puente entre dos hexamers. (El capsid del VIH se compone de un cedazo de los hexamers y de los pentámeros de la proteína.) El comportamiento que puenteaba de Cyclophilin ocurrió solamente en las regiones altamente curvadas del capsid, los investigadores encontrados.

La investigación Adicional con la espectroscopia del RMN, que puede detectar acciones recíprocas químicas únicas, corroboró la existencia de un segundo punto de enlace.

Variando la cantidad de cyclophilin A agregó al capsid en sus simulaciones, los investigadores del VIH también vio que el cyclophilin no recubrió totalmente el capsid del VIH. En las altas concentraciones, las moléculas individuales del cyclophilin asociadas al capsid interfirieron con otras, rompiendo su capacidad de atar.

Los experimentos del Laboratorio también mostraron que tener demasiado o demasiado poco cyclophilin A interfirió con la capacidad del virus de infectar las células.

“Qué pensamos estamos suceso somos, donde no hay cyclophilin el capsid está descubierto, así que la célula puede reconocerlo y accionar un proceso que destruye el virus,” Perilla dijo. “Pero si el capsid es ocupado completo por el cyclophilin A, previene el reconocimiento por el complejo nuclear del poro. Tan hay una cantidad óptima de salto del cyclophilin al capsid tales que permite que vaya la Infección VIH hacia adelante.”

“El VIH que el capsid tiene que mostrar algo de su superficie al complejo nuclear del poro de modo que atraque allí correctamente y pueda inyectar su material genético en el núcleo,” Schulten dijo. “Ahora, entendemos un poco mejor la estrategia de los virus del VIH para evadir defensas celulares. Eso da discernimiento en la lucha del sistema.”

Fuente: Universidad de Illinois en el Urbana-Chamán

Source:

University of Illinois at Urbana-Champaign