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I ricercatori risolvono la struttura di proteina chiave nei coronaviruses, come MERS ed il SAR

Quando la malattia respiratoria il SAR (sindrome respiratorio acuto severo) è emerso nel 2003, ha ucciso almeno 775 persone prima che fosse contenuta. Nove anni più successivamente, MERS (sindrome respiratoria di Medio Oriente) ha cominciato a circolare nell'essere umano popolazione-e ha acceso avere un tasso di mortalità di caso di 36 per cento.

Queste malattie sono specie di coronaviruses, agenti patogeni in piena evoluzione che possono “traboccare„ dalle popolazioni animali agli esseri umani.

Gli autori chiave della ricerca hanno incluso (da sinistra a destra) il dottorando Christopher Cottrell, reparto di Andrew di professore associato dell'istituto di ricerca di Scripps e socio di ricerca Robert Kirchdoerfer.

“Dobbiamo essere preparati per questi virus,„ ha detto il reparto di Andrew, professore associato al The Scripps Research Institute (TSRI).

Ora il reparto ed i suoi colleghi a TSRI, a Dartmouth ed agli istituti della sanità nazionali (NIH) hanno risolto la struttura di una proteina chiave in HKU1, un coronavirus identificato in Hong Kong nel 2005 ed altamente relativo al SAR e a MERS. Credono che i loro risultati guidino i trattamenti futuri per questa famiglia dei virus.

“Questo è realmente il pianterreno,„ ha detto il reparto, che guidato co lo studio con Jason S. McLellan, assistente universitario di biochimica nella scuola di medicina di Geisel all'istituto universitario di Dartmouth. “Una volta che avete strutture, potete realmente cominciare andare dopo i coronaviruses differenti, come MERS ed il SAR.„

La punta di coronavirus (CoV S) è la più grande proteina di fusione della classe I conosciuta e video le similarità strutturali alle proteine della punta del virus dell'influenza e del HIV. (Cortesia di immagine di Robert Kirchdoerfer.)

La ricerca è stata pubblicata oggi nella natura del giornale.

Le difese del virus

“La corona„ significa la corona nel Latino e i coronaviruses sono nominati per le loro corone microscopiche delle proteine “della punta„.

Alla base di ogni proteina della punta è il macchinario della fusione del virus, che il virus usa per entrare nelle cellule ospiti. La struttura di questo macchinario cambia raramente fra le specie di coronavirus, che significa che gli anticorpi trovati per mirare alla struttura potrebbero lavorare contro molti virus in questa famiglia.

La sfida per i ricercatori è stata di trovare gli anticorpi che possono realmente raggiungere il macchinario di fusione delle cellule. La protezione del questo macchinario virale critico è un livello di glicoproteine (proteine limitate con gli zuccheri) quelle lo protegge attacchi dagli anticorpi ospite'.

Per contribuire ad identificare i modi intorno alla glicoproteina “carter,„ gli scienziati hanno avuto bisogno di una mappa della struttura della proteina della punta.

Una nuova carta stradale

Nel nuovo studio, il reparto ed i suoi colleghi hanno usato una tecnica di rappresentazione chiamata cryo-elettrone microscopia-in cui i campioni sono congelati e poi imaged con un elettrone raggio-a risolva la struttura del 3D della proteina della punta. I risultati indicano che le proteine della punta HKU1 hanno due “lobi„ intrecciati quel tris sopra il macchinario di fusione e formano un genere di conformazione invertita di forma-un del segnalatore acustico non evidente negli studi precedenti soltanto sulle parti della struttura.

“Che non è qualcosa avreste predetto basato sui domini precedentemente risolti della glicoproteina di coronavirus,„ ha detto il dottorando Christopher Cottrell di TSRI, che ha servito da primo autore del documento con il socio di ricerca di TSRI Robert Kirchdoerfer.

“Tutto circa questo era sorprendente,„ Kirchdoerfer ha aggiunto. “Questo è realmente uno delle prime maschere che abbiamo di una proteina umana della punta di coronavirus.„

La nuova immagine strutturale è egualmente la prima per suggerire come il virus riconosce i recettori cellulari ospite. Sembra che la presenza di ricevitori della cellula umana possa avviare la proteina della punta per spostare la sua conformazione e per rivelare il suo macchinario di fusione.

Sebbene il meccanismo esatto dietro il cambiamento sia ancora sconosciuto, Kirchdoerfer vede questo fenomeno come vulnerabilità che le terapie future potrebbero sfruttare. “Potreste potere incitarlo che conformazionale cambi con un anticorpo,„ avete detto.

I ricercatori sperano di essere pronti per un evento futuro dello straripamento di coronavirus. Grazie alle nuove tecniche nel preparato e negli avanzamenti del campione nell'automazione e nelle macchine fotografiche di microscopia dell'cryo-elettrone, il progetto recente hanno richiesto i mesi, piuttosto che gli anni, per completare.

“Questa è una dimostrazione piacevole di come possiamo fare leva che cosa abbiamo fatto nelle aree differenti quali il HIV e Ebola per risolvere rapido le strutture degli agenti patogeni emergenti,„ abbiamo detto il reparto.

Il punto seguente in questa ricerca sarà di trovare gli anticorpi umani o animali che possono mirare ai siti della vulnerabilità nella proteina della punta cherivela un modo ottenere intorno al livello della glicoproteina e neutralizzare il macchinario di fusione dentro. Gli anticorpi con questa abilità hanno potuto essere sviluppati per terapeutica.