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Consegna dei microRNAs nel trattamento del cancro: un'intervista con Dott. Conde e prof. Artzi

Prof. Artzi & Dr. CondeTHOUGHT LEADERS SERIES...insight from the world’s leading experts

Che cosa sono microRNAs e perché potrebbero essi essere utili per i trattamenti del cancro?

i microRNAs (MIR) sono piccole molecole noncoding endogene del RNA (20-23 nucleotidi) derivate dalle strutture imperfettamente accoppiate del RNA della forcella codificate naturalmente nel genoma che agiscono specificamente come avviamento delle molecole per gestire la repressione di traduzione o la degradazione del mRNA.

Regolamentano 10-30% di tutti i geni di codifica della proteina, mirando alle sequenze codificante dell'amminoacido come pure ai promotori di espressione genica e di a lungo non codifica RNAs.

Questo macchinario notevole in questione nei trattamenti di regolamento del gene evolutionarily è conservato e compreso in molti trattamenti biologici quali proliferazione delle cellule, differenziazione, il apoptosis, il metabolismo, lo sviluppo, l'invecchiamento ed il cancro.

Che metodi corrente sono usati per consegnare i microRNAs per trattamento del cancro? Perché è questo un compito difficile?

i microRNAs mostrano l'alto potenziale per trattamento del cancro, comunque uno dei gravi ostacoli più significativi nel permettere all'effetto del miRNA è l'esigenza di un veicolo efficiente capace di ottimizzazione selettiva alle celle del tumore senza interrompere le celle normali.

Ancor più provocatoria è la capacità di individuare simultaneamente e fare tacere gli obiettivi multipli con l'alta sensibilità mentre preclude la resistenza agli agenti terapeutici.

Che cosa sono gli svantaggi e le limitazioni principali delle tecniche correnti?

La stabilità del povero MIR in vivo, la distribuzione biologica non specifica, la modifica del macchinario endogeno del RNA e gli effetti secondari indesiderati sono le limitazioni principali. Tuttavia possono essere sormontati da una piattaforma efficiente e continua della consegna.

La consegna dei MIR è stata realizzata facendo uso delle nanoparticelle inorganiche (per esempio, oro, magnetici), i liposomi e lipidi, micelle, acidi nucleici del peptide, RNA d'imballaggio e nanoparticelle polimeriche. Tuttavia, la dissociazione del MIR dal veicolo, dalla stabilità bassa del veicolo e dall'ottimizzazione inefficiente, tutto piombo a risparmio di temi facente tacere difficile.

Potete descrivere prego la vostra ricerca recente su un nuovo modo consegnare i microRNAs per trattamento del cancro?

Per indirizzare le limitazioni connesse con i vettori correnti del MIR, abbiamo sviluppato una struttura dell'RNA-triplo-elica per la modulazione dell'espressione dei MIR endogeni nel cancro in vivo.

Nanoparticella triplex del RNA

Nanoparticella triplex del RNA. Dott. Joao Conde del ©

Due oligonucleotidi del MIR che formano un'elica tripla sono stati utilizzati per in vivo una strategia di inibizione del MIR (antagomiR, un piccolo ssRNA sintetico usato per inibire un oncomiR) e una terapia della sostituzione del MIR (mimo del MIR, un duplex maturo del MIR composto sia di senso che di fili antisenso usati come soppressore del tumore) in un modello triplo-negativo orthotopic (TNBC) del mouse del cancro al seno.

TNBC è caratterizzato da una mancanza di progesterone, di estrogeno e di ricevitori HER2. Quindi, TNBC non è rispondente alla terapia ormonale convenzionale (quali gli inibitori di aromatase o di tamoxifene) o alle terapie che mira ai ricevitori HER2, quale Herceptin (trastuzumab), che è una macromolecola biologica per la terapia mirata a. Quindi, TNBC può trarre giovamento dagli approcci di terapia genica, compreso modulazione endogena del MIR.

Più ulteriormente abbiamo inventato che l'efficacia dell'unità sarebbe stata migliorata se stabilizzato in una struttura elicoidale e protetto da un idrogel adesivo si è formato in situ che cappotti il tumore. Quindi, questo studio riferisce sullo sviluppo di un'impalcatura novella dell'idrogel dell'RNA-triplo-elica tramite l'auto-installazione programmabile delle due sequenze del MIR per fornire un nanovehicle stabile ed efficiente per in vivo la consegna del locale del MIR.

Come il microRNA consegnato ha confrontato ai trattamenti di chemioterapia standard?

Bioimaging dei mouse e delle misure di dimensione di tumore ha rivelato che soltanto le impalcature RNA-triple dell'idrogel dell'elica potevano promuovere l'inibizione efficiente e continua di progressione del tumore, con riduzione di misura del tumore di quasi 90% i 13 giorni dopo impianto del disco dell'idrogel.

Per contro, le droghe chemioterapeutiche quali gli idrogel PTX-caricato e di DOX- hanno mostrato un rapporto di riproduzione di 35% e soltanto di 25% della dimensione di tumore, rispettivamente.

Siete stato sorpreso da questi risultati?

Sì, sebbene lavorassimo per parecchi anni con questa piattaforma locale e sapessimo quello ha avuto potenziale enorme in termini di efficacia.

Pensate questo approccio potreste essere usati per la consegna degli altri tipi di RNA e di DNA?

Questo approccio può essere applicato per progettare le strutture triplex auto-montate da qualunque altra combinazione del MIR, o da altri materiali genetici, compreso DNA o siRNA antisenso, per trattare un intervallo delle malattie.

Che cosa pensate le tenute future per la consegna del microRNA nel trattamento del cancro?

Oltre 800 miRNAs umani sono stati scoperti fin qui, sottolineando l'importanza di queste molecole dell'effettore nel corpo umano ed aggiungendo una nuova dimensione alla nostra comprensione delle reti regolarici del gene complesso. La comprensione e sfruttare di nuove piattaforme per gestire la loro espressione, tramite le terapie della sostituzione o di inibizione sono di bisogno urgente.

Di conseguenza, la nanotecnologia ed i biomateriali stanno guadagnando lo slancio nell'instaurazione della conoscenza solida nello sviluppo di nuove terapie di inibizione e di percezione facendo uso dei miRNAs nel cancro. Tutti gli strumenti sono stati creati.

Gli avanzamenti incredibili si sono presentati nei nuovi nanovehicles sviluppati capaci efficientemente del trasporto dei miRNAs e oligonucleotidi antisenso del RNA o del DNA, particolarmente nell'itinerario sistematico dell'amministrazione, sebbene fin qui, la maggior parte dei veicoli del miRNA compreso basato a liposoma ed alcune nanoparticella-associate fossero state trovate per accumularsi soprattutto nel fegato, nella milza e nel rene. Per queste ragioni, la consegna locale del miRNA via i bisogni dell'armatura dei biomateriali ha aggiunto il supporto ed il fuoco.

Dove possono i lettori trovare più informazioni?

Conde J, Oliva N, Atilano m., canzone HS, Artzi N. Auto-ha montato l'impalcatura dell'idrogel dell'RNA-triplo-elica per modulazione del microRNA nel microenvironment del tumore. Materiali 15, della natura (2016) doi 353-363: 10.1038/nmat4497
http://www.nature.com/nmat/journal/v15/n3/full/nmat4497.html

Circa i nanosystems di consegna del microRNA:

Circa le piattaforme locali di consegna nella medicina di precisione

Circa altre piattaforme locali della consegna ci siamo sviluppati in base alle impalcature adesive dell'idrogel:

Circa prof. Artzi e Dott. Conde

Dott. Natalie ArtziNatalie Artzi è un assistente universitario a Brigham ed all'ospedale delle donne, facoltà di medicina di Harvard. È un ricercatore principale all'istituto per assistenza tecnica medica ed alla scienza al MIT ed è un membro associato di vasto istituto di Harvard e del MIT. Facendo leva la scienza dei materiali, la chimica, la rappresentazione e la biologia, laboratorio di prof. Artzi è dedicata a progettare le piattaforme e gli apparecchi medici materiali astuti per migliorare le sanità.

Prof. Artzi ha aperto la strada alla conoscenza di base del tessuto: le interazioni ed i concetti del biomateriale imparati hanno cambiato il modo che osserviamo i materiali. I materiali e le unità ora stanno essendo ` personale' considerando i microenvironments specifici del tessuto che sono alterati di fronte alla malattia.

I suoi lavori di gruppo pluridisciplinari sui materiali elaboranti per la diagnosi e la terapia e sfruttano il toolkit disponibile affinchè gli scienziati materiali crino gli apparecchi medici complessi. È servito come componente del comitato consultivo scientifico della medicina di traduzione di scienza, servire da editore di socio dei giornali scientifici e le guide modellano il futuro dei biomateriali come componente del comitato per l'elaborazione dei programmi della società americana per i biomateriali.

Più circa il lavoro condotto nel laboratorio di prof. Artzi possono essere trovati a: www.natalieartzi.com

Dott. Joao CondeJoão Conde è corrente un socio postdottorale a Massachusetts Institute of Technology, istituto per assistenza tecnica medica e scienza, divisione Harvard-MIT per le scienze e tecnologie di salubrità con un'amicizia uscente internazionale di Marie Curie per lo sviluppo di carriera.

Ha ottenuto il suo PhD in biotecnologia nel 2013 sotto le nanoparticelle multifunzionali dell'oro del − di Theranostics del Cancro di argomento “per i sistemi diagnostici e la terapia„ (parte del progetto europeo NanoScieE+ - NANOTRUCK), nel gruppo di NanoTheranostics nel centro di ricerca per la genetica molecolare umana dalla nova de Lisbona di Universidade ed in nanoparticelle e nel gruppo biofunzionali delle superfici dall'istituto di Nanoscience di Aragón.

I suoi interessi scientifici sono messi a fuoco (i) in biofunctionalization delle nanoparticelle multifunzionali del metallo con DNA/RNA, siRNA, le droghe, i dendrimers, le tinture fluorescenti, i polimeri, le proteine/peptidi e gli anticorpi per (ii) la terapia e (iii) i sistemi diagnostici del cancro; (iv) in vitro e in vivo applicazioni di nuovi nanomaterials e (v) studi di tossicità/biocompatibilità di nanoparticelle. Ha creato più di 40 articoli con quasi 1000 citazioni e 2 brevetti degli Stati Uniti.

April Cashin-Garbutt

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April Cashin-Garbutt

April graduated with a first-class honours degree in Natural Sciences from Pembroke College, University of Cambridge. During her time as Editor-in-Chief, News-Medical (2012-2017), she kickstarted the content production process and helped to grow the website readership to over 60 million visitors per year. Through interviewing global thought leaders in medicine and life sciences, including Nobel laureates, April developed a passion for neuroscience and now works at the Sainsbury Wellcome Centre for Neural Circuits and Behaviour, located within UCL.

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